胡文濤，孫桂芳，劉 希，劉艷茹，王 賞，彭 濤，楊賀成，盧 宏

強直性肌營養(yǎng)不良癥(DM)是常染色體顯性遺傳的進行性多系統(tǒng)損害的疾病，分為DM1型和DM2型，其中DM1型在成人中最常見，是由19號染色體上的DMPK基因3’端非編碼區(qū)CTG三核苷酸重復(fù)序列的動態(tài)突變引起的[1]，DM2則是由鋅指蛋白9(ZNF9)基因的CCTG序列擴增引起。除了常見的骨骼肌強直、無力和萎縮外，DM常累及多系統(tǒng)損害，其中累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者可出現(xiàn)智力低下、嗜睡等癥狀，頭部MRI可見顱骨內(nèi)板增厚、蝶鞍變小、腦萎縮、局部或彌漫性腦白質(zhì)損害[2]。國內(nèi)DM患者很少行常規(guī)頭部影像學(xué)檢查，關(guān)于DM腦部的異常鮮有報道。本研究總結(jié)分析10例伴有腦部損害的DM患者的臨床資料，探討其臨床特點，提高對此病的認識水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 為2012年4月～2018年4月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的DM患者，共檢出行頭部MRI有腦部損害的10例患者，其中男性7例，女性3例，發(fā)病年齡13～48歲，家族中有類似病史表現(xiàn)者6例，其中1例患者姐姐已確診。

1.2 研究方法 回顧性分析10例患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、頭部MRI表現(xiàn)、肺部檢查、神經(jīng)肌電圖、肌肉MRI、肌肉活檢及基因?qū)W檢查。

2 結(jié) 果

2.1 主要臨床表現(xiàn) 見表1。本組患者均為慢性起病，以四肢無力、僵硬、不靈活起病7例，以言語緩慢、不利起病者2例，以肌強直為主者1例。肌無力以四肢遠端為主，肌強直以雙手虎口區(qū)為主，叩診可見肌球。肌肉萎縮者2例，1例位于左肩胛區(qū)，另1例為雙上肢。出現(xiàn)智能損害者7例，白天嗜睡者1例，疲乏感者1例，情緒低落者2例，禿頂者2例，心臟受累者3例，確診白內(nèi)障者2例，性功能障礙者1例，呼吸道感染、呼吸困難行氣管插管者1例，構(gòu)音障礙者6例。

2.2 神經(jīng)電生理檢查 見表1。10例患者均行肌電圖檢測，均提示肌源性損害，且均有肌強直電位，主要出現(xiàn)在脛前肌、腓腸肌、拇對掌肌、三角肌及股內(nèi)側(cè)肌等肌肉。神經(jīng)電圖：2例出現(xiàn)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，3例出現(xiàn)雙脛神經(jīng)H反射未引出，1例出現(xiàn)感覺神經(jīng)電位波幅降低，1例出現(xiàn)運動神經(jīng)電位波幅降低。運動誘發(fā)電位：2例出現(xiàn)雙下肢錐體束未引出。感覺誘發(fā)電位：1例出現(xiàn)雙下肢深感覺傳導(dǎo)通路潛伏期延遲。

表1 10例DM患者基本臨床表現(xiàn)

2.3 影像學(xué)檢查 見表2。10例患者均行頭部MRI檢查，全部出現(xiàn)腦部異常，其中9例為白質(zhì)異常信號，1例為幕上腦室積水，<18歲者2例，2例>50歲。雙側(cè)額頂顳葉白質(zhì)高信號者9例，雙側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號1例，左側(cè)島葉白質(zhì)高信號1例，均考慮為脫髓鞘病變；3例見顱板增厚，2例出現(xiàn)側(cè)腦室增大或幕上腦積水(見圖1)，1例見輕度腦萎縮，1例見前床突腦膜瘤，1例示腦部灰質(zhì)異常信號，2例同時行脊髓MRI分別發(fā)現(xiàn)頸胸脊髓異常信號。3例行肌肉MRI，均顯示肌肉組織出現(xiàn)片狀壓脂高信號，提示受累肌群組織水腫，其中1例出現(xiàn)雙側(cè)小腿肌束、肌腹變細，提示肌肉萎縮。1例患者行肺部CT示雙肺多發(fā)條絮樣高密度影，右肺下葉實變，提示肺部感染，雙側(cè)胸腔積液。

2.4 病理學(xué)檢查 3例患者行骨骼肌活檢，活檢部位為右肱二頭肌、右側(cè)三角肌及左股四頭肌。3例均出現(xiàn)肌束衣內(nèi)結(jié)締組織或脂肪組織增生(見圖2)，1例可見少量淋巴細胞浸潤；肌束內(nèi)均可見較多的萎縮及肥大肌纖維，可見較多核內(nèi)移；2例可見核聚集，1例可見肌漿塊；1例NADH和SDH染色可見較多蟲蝕肌纖維及靶樣纖維；1例NADH和SDH染色見部分肌纖維氧化酶分布不均勻；1例ORO染色見肌滴增多，1例PAS染色見部分肌纖維內(nèi)糖原缺失，ATP酶、MHCs和MHCf染色均可見萎縮肌纖維累及兩型，以I型為主。

2.5 基因?qū)W檢查 2例患者采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)方法，針對DMPK的三核苷酸重復(fù)序列進行PCR 擴增及毛細管電泳，分析其片段大小，計算三核苷酸重復(fù)次數(shù)，從而確定是否患病。1例患者樣本DMPK基因(CTG)拷貝數(shù)n=116，遠超過正常范圍(正常n<37)，為DM1型(見圖3)，另1例患者DMPK基因(CTG)拷貝數(shù)n>50，提示DM1型。

表2 10例DM患者影像學(xué)表現(xiàn)

圖1 頭部MRI提示：雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)脫髓鞘，腦積水(男，表現(xiàn)為四肢無力，智能下降，無錐體束征，無血管疾病的證據(jù))A：T1相；B：T2相；C：T2flair相

圖2 肌肉活檢提示：右側(cè)三角肌HE及GT染色肌束衣內(nèi)結(jié)締組織及脂肪組織稍增生，肌束內(nèi)局部肌內(nèi)衣增生，肌纖維大小不均勻，可見萎縮及肥大肌纖維，可見核內(nèi)移增加和固縮核團塊，NADH和SDH染色示部分肌纖維氧化酶分布不均勻，ATP酶染色顯示萎縮肌纖維累及兩型，以I型為主。

圖3 患者樣本DMPK基因(CTG)拷貝數(shù)n=116，超過正常范圍(正常n<37)，為DM1型

3 討 論

DM是一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病，是成人肌營養(yǎng)不良中最常見的類型[3]。根據(jù)臨床癥狀和基因分型，DM分為DM1型和DM2型兩種。DM發(fā)病的分子機制非常復(fù)雜，目前關(guān)于基因異常如何導(dǎo)致DM的發(fā)生尚存在爭議，以DM1為例，DMPK蛋白表達減少、DMPK基因表達異常以及異常轉(zhuǎn)錄生成的毒性mRNA均可導(dǎo)致DM1的發(fā)生[4]。本組患者因條件限制，只有2例行基因檢測，確診為DM1型，其余尚無法確定其DM分型。在這兩例DM1患者中，1例患者家族中并無相似患者，推測其為基因突變所致，相對與本組其他患者，除肌無力、肌強直外，其累及的其他系統(tǒng)癥狀較廣泛，包括嗜睡、智能減退、日間疲乏、情緒低落、禿頂、心臟異常和構(gòu)音障礙等。

DM患者的主要臨床表現(xiàn)為肌無力、肌強直、肌萎縮，肌強直是本病的主要特征。本組10例患者中以四肢無力、僵硬、不靈活起病7例，以肌強直為主者1例。肌無力以四肢遠端為主，肌強直以雙手虎口區(qū)為主，叩診可見肌球。肌肉萎縮者2例，分別位于左肩胛區(qū)和雙上肢。肌電圖是診斷DM的重要檢查手段，本組患者肌電圖檢測均提示肌源性損害，且均伴有肌強直電位，主要出現(xiàn)在脛前肌、腓腸肌、拇對掌肌、三角肌及股內(nèi)側(cè)肌等肌肉。除了肌肉受累以外，神經(jīng)電圖及運動和感覺誘發(fā)電位也出現(xiàn)異常，提示DM不但侵犯肌纖維，有可能同時侵犯了神經(jīng)纖維和傳導(dǎo)束。

DM本質(zhì)上是多系統(tǒng)疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也會同時受累[5]。成人DM1患者往往有執(zhí)行能力和視空間能力的障礙，DM2患者除了上述障礙，還有口頭記憶能力的障礙[6]。隨著影像學(xué)的進步，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害被越來越多的發(fā)現(xiàn)，頭部MRI的異常表現(xiàn)多樣，包括白質(zhì)高信號、腦室擴大、腦萎縮等，其中白質(zhì)高信號最為常見，發(fā)生率約為78%[7]。以往研究發(fā)現(xiàn)DM1患者的頭部MRI檢查中，除了白質(zhì)高信號以外，還伴隨著灰質(zhì)和白質(zhì)體積的減少，而在DM2患者中除了相同的白質(zhì)損害外，還存在更加顯著的灰質(zhì)損害[5，8～10]。白質(zhì)纖維束的損害和復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的紊亂與DM患者的認知和行為異常存在著一定程度的聯(lián)系[10～12]，在伴有白質(zhì)損害DM1患者中，其白質(zhì)高信號與患者的記憶、執(zhí)行、視空間和推理能力的損害密切相關(guān)[13]。DM患者腦部損害發(fā)病機制目前尚不完全清楚，研究表明神經(jīng)細胞內(nèi)異常的微管相關(guān)tau蛋白的聚集造成的神經(jīng)纖維變性與DM1的腦部損害密切相關(guān)[14～16]。本組10例患者均行頭部MRI檢查，全部出現(xiàn)腦部異常，以白質(zhì)異常信號為主，同時還存在腦室擴大、積水、腦膜瘤、板障增厚、灰質(zhì)異常信號及腦萎縮等異常。本組多例患者癥狀上存在智能減退、嗜睡，白天和情緒低落可能與其腦部損害有關(guān)。

DM患者呼吸肌的受累會導(dǎo)致呼吸道的清除功能受損，肺泡低通氣合并膈肌無力使患者排痰困難，再加上肌肉組織營養(yǎng)不良，常發(fā)生食管誤吸，導(dǎo)致患者肺部感染，疾病后期常常出現(xiàn)呼吸衰竭[17]。本組1例患者后期發(fā)生呼吸道感染，繼而發(fā)生呼吸道衰竭，給予氣管插管，呼吸機輔助呼吸及抗感染治療，后病情好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，早期的肺功能檢測有助于早期發(fā)現(xiàn)呼吸肌無力，對患者的后期治療有一定的幫助。此外，本組3例患者行肌肉MRI，均顯示肌肉組織出現(xiàn)片狀壓脂高信號，提示受累肌群組織水腫，可能與基因突變導(dǎo)致炎性細胞浸潤有關(guān)[18]，肌肉MRI的應(yīng)用有助于DM的診斷。

綜上所述，DM是一種多系統(tǒng)累及的遺傳性疾病，除肌無力、肌強直和肌萎縮外，還常累及腦部白質(zhì)、腦室腦膜、呼吸等其他系統(tǒng)，對診斷DM的患者進行頭部和呼吸系統(tǒng)檢查，有助于早期發(fā)現(xiàn)患者的腦損害和肺功能異常并進行早期干預(yù)；此外，肌肉MRI對DM的診斷有一定幫助。