唐炯，劉穎

（四川省第二中醫(yī)醫(yī)院， 成都 610031）

左氧氟沙星為喹諾酮類抗菌藥物，由日本第一制藥株式會(huì)社研發(fā)，于1994年率先在日本上市，并于1996年獲得FDA批準(zhǔn)上市[1]。左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，其抗菌活性約為氧氟沙星的2倍。主要作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶(細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ) 的活性，阻礙細(xì)菌DNA合成而起到抗菌作用。臨床用于革蘭陰性菌和革蘭陽性菌中的敏感菌株引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚軟組織感染和敗血癥等[2]。左氧氟沙星因其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、口服生物利用度高、體內(nèi)分布好、給藥頻次方便、使用前不需做皮試等特點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床，在全球抗菌藥物市場中，喹諾酮類抗菌藥僅次于β-內(nèi)酰胺類抗生素[3]。然而，左氧氟沙星在治療疾病的同時(shí)所引起的不良反應(yīng)也越來越引起臨床醫(yī)生的重視。有報(bào)道顯示使用左氧氟沙星所導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括骨及軟骨損傷、心臟損傷、肝損傷、過敏反應(yīng)、精神異常、血糖異常等不良反應(yīng)[2,4,5]。近年來，隨著左氧氟沙星的廣泛使用，其導(dǎo)致血糖異常(包括高血糖和低血糖)的不良反應(yīng)已見報(bào)道。本研究檢索1995-2018年以來發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)報(bào)道的589例左氧氟沙星引起的血糖異常患者資料進(jìn)行分析，探討左氧氟沙星導(dǎo)致血糖異常的成因、臨床表現(xiàn)、診斷、影響因素及臨床處理，以期為指導(dǎo)臨床合理使用左氧氟沙星提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索1995年—2018年公開報(bào)道的有關(guān)左氧氟沙星引起血糖異常包括高血糖和低血糖不良反應(yīng)的病例報(bào)道。剔除同一病例的重復(fù)報(bào)道及對(duì)患者年齡、性別、用藥方法、發(fā)病情況等交代不清的報(bào)道，剔除相關(guān)綜述文獻(xiàn)，共查閱到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)56篇，共計(jì)589例。

1.2 方法

對(duì)上述入選文獻(xiàn)所涉及病例的基本信息、是否患糖尿病、臨床表現(xiàn)、治療方案、血糖異常出現(xiàn)時(shí)間等進(jìn)行整理和歸納。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2.1.1 性別與年齡

報(bào)道的589例左氧氟沙星致血糖異常不良反應(yīng)中，男性377例(64.01%)，女性185例(31.41%)，性別不詳27例(4.58%)。年齡20～91歲，其中文獻(xiàn)注明年齡＞60歲的患者281例。排除具體年齡數(shù)據(jù)不詳?shù)牟±龍?bào)道后，511例報(bào)道病例的平均年齡為65.58歲。

2.1.2 用藥原因

患者多因?yàn)楹粑到y(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹部感染而使用左氧氟沙星導(dǎo)致血糖異常的發(fā)生，其中老年患者多因呼吸道感染。

2.1.3 給藥途徑與給藥劑量

所有病例中注明給藥途徑的患者105例，其中97例患者為靜脈滴注給藥。而所有病例中有165例患者列出左氧氟沙星具體給藥劑量，其中給藥0.1～0.2g患者數(shù)為25例(15.15%)、0.3～0.4g患者數(shù)為78例(47.27%)、0.5g或超過0.5g患者數(shù)為62例(37.58%)，均在藥品說明書規(guī)定用法用量范圍內(nèi)。

2.1.4 是否有糖尿病病史

所有發(fā)生血糖異常的事件的患者，有368例(62.48%)患者有糖尿病病史，199例(33.79)患者無糖尿病病史，還有22例未見描述。在明確說明有無糖尿病病史的病例中：其中有糖尿病病史的病例發(fā)生低血糖256例，高血糖101例，低血糖兼有高血糖3例；無糖尿病病史的病例發(fā)生低血糖109例，高血糖85例，低血糖兼有高血糖1例，見表1。

2.1.5 血糖異常發(fā)生的時(shí)間分布

589例左氧氟沙星用藥后引發(fā)血糖異常中，最快發(fā)生血糖異常事件為給藥10min即出現(xiàn)低血糖，最遲出現(xiàn)血糖異常的是在用藥10d左右，其中314例發(fā)生在給藥的0～10d內(nèi)，其中30例發(fā)生在首次給藥的1天以內(nèi)，連續(xù)給藥的18例發(fā)生在2～3d，8例發(fā)生在給藥的4～5d；而有275例并未給出具體數(shù)據(jù)，見表2。

2.2 臨床表現(xiàn)

左氧氟沙星引起的血糖異常包括低血糖，高血糖，以及先低血糖后高血糖表現(xiàn)。其中出現(xiàn)低血糖的患者378例，臨床表現(xiàn)為：低血糖昏迷、全身乏力、面色蒼白、頭暈、出汗、饑餓感，急查隨機(jī)血糖值1～3mmol/L；高血糖患者192例，臨床表現(xiàn)為：極度口渴、意識(shí)障礙、心跳加快、呼吸緩加深、空腹和餐后血糖都增高，急查隨機(jī)血糖值為10.66～32.6mmol/L；先低血糖后高血糖的患者7例表現(xiàn)為：給藥前3d，隨機(jī)血糖值為2.17mmol/L，停藥后增致10.66mmol/L，其余12例患者出現(xiàn)低血糖或高血糖不詳，見表3。

表1 有或無糖尿病患者發(fā)生血糖異常的分布

表2 血糖異常發(fā)生的時(shí)間分布

2.3 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸

出現(xiàn)低血糖和/或高血糖的患者，停用左氧氟沙星，并對(duì)癥治療后(對(duì)于低血糖靜脈給予高糖；對(duì)于高血糖給予補(bǔ)液及胰島素)，血糖恢復(fù)正常。絕大多數(shù)病例血糖恢復(fù)正常時(shí)間為0～7d。

3 結(jié)論與討論

喹諾酮類抗菌藥物均有引起血糖異常的報(bào)道[6]，但報(bào)道引起嚴(yán)重血糖紊亂的不良事件以加替沙星較多，因此在2006年施貴寶公司宣布停止生產(chǎn)加替沙星，并于2007年將該藥從全球撤市[7]。左氧氟沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥，其藥品說明書中對(duì)發(fā)生代謝及營養(yǎng)類疾病即低血糖或和高血糖的不良反應(yīng)的頻率描述為“較不常見”，發(fā)生率為0.1%～1%。本研究收集的文獻(xiàn)資料顯示發(fā)生血糖異常的病例中，男性(64.01%)患者多于女性(31.41%)，推測是可能為男性吸煙者的比例大于女性，而煙草中的尼古丁可以直接損害胰島β細(xì)胞，影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及炎性因子表達(dá)異常引起胰島素抵抗，進(jìn)而引發(fā)一系列糖代謝紊亂，導(dǎo)致血糖異常[8]，同時(shí)煙草中的有些物質(zhì)能夠影響人體中的各種激素，并引起急性胰島素進(jìn)行性抵抗，使其血糖持續(xù)升高或紊亂[9]。

本研究收集的數(shù)據(jù)顯示，左氧氟沙星的使用在老年(＞60歲)患者中更容易發(fā)生血糖異常，老年患者由于胃腸、肝腎等臟器功能減退，使藥物在體內(nèi)的處置過程受到不同程度的影響，使其可能對(duì)各種藥物的敏感性增強(qiáng)。

發(fā)生血糖異常的患者中，有60%的患者有糖尿病病史，說明糖尿病患者使用左氧氟沙星發(fā)生低血糖或和高血糖的風(fēng)險(xiǎn)比無糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)更高。其藥品說明書也明確提示：“聯(lián)合應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物和抗糖尿病藥物的患者可能出現(xiàn)血糖紊亂如高血糖和低血糖”。原因可能有：（1）糖尿病病人的口服降糖藥與左氧氟沙星發(fā)生藥物相互作用，如高蛋白結(jié)合率的降糖藥格列本脲的蛋白結(jié)合率大于99%，而左氧氟沙星的蛋白結(jié)合率為47%～52%，同時(shí)使用會(huì)導(dǎo)致格列本脲的血藥濃度增加，導(dǎo)致低血糖的發(fā)生[10]。（2）有報(bào)道顯示左氧氟沙星為CYP3A4的抑制劑，而磺酰脲類降糖藥主要經(jīng)CYP3A4代謝，同樣能導(dǎo)致降糖藥的血藥濃度增加，從而導(dǎo)致低血糖[11-12]。（3）有體外研究表明左氧氟沙星為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體p-g糖蛋白的強(qiáng)抑制劑，而常用的口服降糖藥磺脲類和二甲雙胍為p-g糖蛋白的底物，左氧氟沙星能夠影響磺脲類和二甲雙胍類降糖藥的分布及消除，導(dǎo)致血藥濃度變化而引起血糖異常[13-14]。

表3 血糖異常的表現(xiàn)

左氧氟沙星導(dǎo)致血糖異常的機(jī)制暫不清楚，目前推測其導(dǎo)致低血糖可能的機(jī)制有：（1）可能與神經(jīng)興奮異常有關(guān)，左氧氟沙星具有興奮迷走神經(jīng)，抑制胰島細(xì)胞中ATP敏感的鉀離子通道的作用，從而抑制ATP的敏感性，使胰島素分泌增加，引起血糖降低[15-16]。（2）可能與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)，左氧氟沙星可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA和細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的表達(dá)及其對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，使胰島素分泌增多而導(dǎo)致血糖降低。推測左氧氟沙星導(dǎo)致高血糖的機(jī)制可能為通過致胰島細(xì)胞空泡化抑制胰島素的生物合成和分泌，使胰島素合成和分泌減少，最終導(dǎo)致胰島素水平降低，從而誘發(fā)高血糖[17]。有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物可干擾某些與血糖相關(guān)的內(nèi)源性物質(zhì)如胰島素、腎上腺素、組胺等的釋放、影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá)與功能、抑制機(jī)體糖異生等，從而導(dǎo)致血糖紊亂[18-19]。

綜上所述，因本研究采用回顧性分析文獻(xiàn)的方法，統(tǒng)計(jì)分析的樣本量不夠大，且一些病例的相關(guān)資料不是很完整，因此所得出的結(jié)論有待進(jìn)一步的深入研究與證實(shí)。 但是，這些數(shù)據(jù)與結(jié)論也提示我們?cè)谂R床工作中，尤其在口服降糖藥的老年糖尿病患者上使用左氧氟沙星時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測患者的生命體征與血糖值，避免低血糖昏迷等嚴(yán)重血糖異常事件的發(fā)生。