黎桂源，蔣雙鍵，莫承強(qiáng)，唐一鳴，桂程鵬，丘少鵬

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，廣東廣州 510080)

尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)繼前列腺癌之后的第二常見腫瘤。上尿路上皮癌約占尿路上皮癌的5%～10%[1-2]。原發(fā)上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)患者行標(biāo)準(zhǔn)腎輸尿管切除術(shù)(radical nephroureterectomy，RNU)后仍有22%～47%的比例出現(xiàn)膀胱腫瘤(bladder tumor，BT)復(fù)發(fā)[1，3]，極大影響患者預(yù)后。早在1987年，日本學(xué)者TARI 等[4]即發(fā)現(xiàn)預(yù)防性膀胱灌注化療藥物可以明顯降低RNU術(shù)后膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率；2001年，SAKAMOTO等[5]的前瞻性研究表明，膀胱化療灌注可以有效減少UTUC術(shù)后膀胱癌的早期復(fù)發(fā)率。此后，RNU術(shù)后的膀胱灌注療效逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)，目前已有多項(xiàng)研究表明術(shù)后預(yù)防性膀胱灌注能降低膀胱腫瘤復(fù)發(fā)[6-7]。然而由于病例數(shù)少以及缺乏前瞻性研究，臨床上一直未能建立RNU術(shù)后膀胱灌注的標(biāo)準(zhǔn)方案。因此，我們進(jìn)行了系統(tǒng)綜述以及薈萃分析以期找到更好的灌注方案。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索本Meta分析按照系統(tǒng)評(píng)審和薈萃分析的優(yōu)選報(bào)告項(xiàng)目(preferred reporting items for systematic reviews andMeta-analyses，PRISMA)要求進(jìn)行[8]。網(wǎng)上搜索MEDLINE、EMABASE、Cochrane數(shù)據(jù)庫在1980年1月至2018年9月之間的相關(guān)文章，關(guān)鍵詞為upper urinary tract、urothelial cancer、nephroureterectomy、bladder recurrence、intravesical instillation、intravesical chemotherapy；這些詞語單獨(dú)搜索，并與其他詞語進(jìn)行組合搜索。并以“上尿路、尿路上皮癌、腎輸尿管切除術(shù)、膀胱復(fù)發(fā)、膀胱內(nèi)灌注、膀胱內(nèi)化療”為關(guān)鍵詞以類似方法在中文數(shù)據(jù)庫如中國知網(wǎng)(china national knowledge infrastructure，CNKI)和萬方數(shù)據(jù)中檢索，檢索不受任何特定語言的限制。

1.2 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)： ①臨床研究比較不同療程膀胱灌注化療(0、1或≥4)的膀胱癌復(fù)發(fā)率；②研究所納入的患者均接受標(biāo)準(zhǔn)RNU術(shù)式；③原發(fā)性UTUC和膀胱癌復(fù)發(fā)均得到病理證實(shí)；④若不同文獻(xiàn)使用了同一個(gè)臨床研究的數(shù)據(jù)，則僅納入原始研究；對(duì)于重疊的臨床數(shù)據(jù)，僅納入最大樣本量的最新研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者未接受手術(shù)治療或行非RNU手術(shù)；②患者既往有膀胱腫瘤病史或合并膀胱腫瘤；③患者接受放療、全身性化療。

1.3 數(shù)據(jù)提取2位作者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，最終數(shù)據(jù)交由第3位作者校對(duì)，并解決所有分歧。每一個(gè)被納入的研究均提取以下信息：第一作者的姓名、發(fā)表年份、研究類型、文章語言、入組病人數(shù)、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)、性別、中位或平均年齡、腫瘤分期和分級(jí)、灌注方案、隨訪時(shí)間及膀胱癌復(fù)發(fā)率。為擴(kuò)大納入范圍及納入病例數(shù)，對(duì)于已經(jīng)提供膀胱癌復(fù)發(fā)累積曲線圖但又未直接給出相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，我們利用Engauge Digitizer 10.8軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，均由2位作者分別提取，第3位作者校對(duì)而得出最終結(jié)果。

1.4 質(zhì)量評(píng)分及證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量評(píng)估由2位作者獨(dú)立完成，并經(jīng)第3人核實(shí)，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[8]對(duì)非RCT研究評(píng)分，最高分為9，最低為0分，其中7～9分為高質(zhì)量。使用Jadad量表[9]來評(píng)估RCT質(zhì)量，最高分為5分，最低為0分，3～5分為高質(zhì)量RCT。納入研究的證據(jù)等級(jí)按照英國牛津循證醫(yī)學(xué)中心所制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Stata 15 SE統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行薈萃分析。計(jì)數(shù)資料使用比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析的指標(biāo)，并計(jì)算其95%置信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)。用I2統(tǒng)計(jì)和曼特爾-哈森澤爾評(píng)估數(shù)據(jù)的異質(zhì)性。若I2<25%則定義為低異質(zhì)性。如果數(shù)據(jù)不是異質(zhì)的，則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

Begg漏斗圖進(jìn)行識(shí)別潛在的出版偏倚。在Begg漏斗圖中，對(duì)稱的圖形表明出版偏倚可接受。如果圖形不對(duì)稱性，則通過Egger試驗(yàn)評(píng)估漏斗圖不對(duì)稱性。對(duì)于所有統(tǒng)計(jì)分析均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05時(shí)則有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果文獻(xiàn)檢索基于PRISMA中的條目進(jìn)行，在MEDLINE、EMABASE和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫中檢索到196篇文章，中文數(shù)據(jù)庫檢索到20篇文章，通過瀏覽文章題目剔除無關(guān)文章160篇(含全身化療、聯(lián)合放化療、UTUC預(yù)后的預(yù)測(cè)模型、綜述文章)，瀏覽文章摘要剔除無關(guān)文章28篇，仔細(xì)閱讀全文剔除文章13篇(全身化療7篇，無感興趣結(jié)果文章6篇)，最后納入系統(tǒng)綜述及薈萃分析的文章為15篇(其中英文4篇，中文10篇，日文1篇)，檢索流程圖如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本資料本Meta分析共納入15個(gè)研究[5-7，11-22]、2 270例UTUC患者。其中987例RNU術(shù)后未行膀胱灌注化療，1 283例患者在RNU術(shù)后行膀胱灌注化療。納入研究的基本信息及質(zhì)量評(píng)分如表1所示。

2.3 薈萃分析結(jié)果14個(gè)研究[5-7，11-18，20-22]對(duì)比了術(shù)后灌注組與無灌注組的膀胱癌復(fù)發(fā)率；9個(gè)研究[6-7，13-15，17-18，20-21]設(shè)置了單藥灌注組，據(jù)此我們對(duì)比了不同化療藥物預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的效能；12個(gè)研究[5，7，11-14，16-18，20-22]對(duì)比了多次灌注組與無灌注組的膀胱癌復(fù)發(fā)率，4個(gè)研究[6，15，17，22]對(duì)比了單次灌注與無灌注組的膀胱癌復(fù)發(fā)率，另外有3個(gè)研究[17，19，22]設(shè)組對(duì)比單次與多次灌注的膀胱癌復(fù)發(fā)率。此外有3項(xiàng)研究[6，16，21]對(duì)比了不同病理分級(jí)患者術(shù)后灌注的膀胱癌復(fù)發(fā)率。

以上納入研究的出版偏倚經(jīng)Begg漏斗圖分析得到的曲線具有良好的對(duì)稱性。這些研究亦未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性(I2=0.0%；K=7.42；P=0.829)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.3.1術(shù)后膀胱灌注組與無灌注組的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率對(duì)比 術(shù)后預(yù)防性膀胱灌注化療可降低膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率，與術(shù)后無膀胱灌注組相比，灌注組的膀胱癌復(fù)發(fā)總OR為0.42(95%CI:0.34～0.52，P<0.001)。

2.3.2不同化療藥物灌注的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率對(duì)比 臨床常用的膀胱灌注藥物包括羥基喜樹堿(hydroxycamptothecin，HCPT)、吡柔比星(pirarubicin，THP)、絲裂霉素(mitomycin C，MMC)、表柔比星(epirubicin，EPI)等，我們發(fā)現(xiàn)不同灌注藥物療效存在明顯的差異。如圖2所示。我們選取了基于HCPT或THP灌注組與MMC或EPI灌注組進(jìn)行了亞組分析。單用HCPT或THP灌注組的OR為0.38(95%CI：0.25～0.57；P<0.001，I2=0.0%)，而單用MMC或EPI灌注組的OR為0.52(95%CI：0.39～0.70；P<0.001，I2=0.0%)。

圖2 單用HCPT或THP與單用MMC或EPI灌注的膀胱癌復(fù)發(fā)森林圖

2.3.3不同灌注次數(shù)的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率對(duì)比 在灌注次數(shù)亞組中，如圖3所示，單次灌注的OR為0.52(95%CI:0.38～0.72，P<0.001)，而多次灌注(次數(shù)≥4次)的OR為0.39(95%CI:0.31～0.49，P<0.001)。

如圖4所示，多次灌注較單次灌注的OR為0.668(95%CI：0.42～1.062；P=0.088，I2=0.0%)。以上結(jié)果提示：多次灌注療效略優(yōu)于單次灌注，但二者療效對(duì)比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3.4不同病理分級(jí)術(shù)后膀胱灌注的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率對(duì)比 不同病理分級(jí)(G1～G3)UTUC術(shù)后膀胱灌注療效均較無灌注組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，無異質(zhì)性。圖5顯示病理分級(jí)為G1的UTUC灌注組OR為0.3(95%CI：0.09～0.99；P=0.049)，G2灌注組OR為0.38(95%CI：0.22～0.66；P=0.001)，G3灌注組OR為0.44(95%CI：0.22～0.87；P=0.018)。

圖3 不同灌注次數(shù)(1次、≥4次)的膀胱癌復(fù)發(fā)率森林圖

圖4 多次灌注與單次灌注在預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)中的療效比較森林圖

2.3.5灌注藥物毒性 目前大多數(shù)研究沒有詳細(xì)報(bào)道膀胱化療灌注的毒性或全身不良反應(yīng)。局部不良反應(yīng)發(fā)生率為19.5%～26.5%[5，13，19]，通常為膀胱炎及膀胱痙攣。

此外，廖國棟等[19]報(bào)道了膀胱灌注吡柔比星的不良反應(yīng)，主要是血液學(xué)毒性反應(yīng)和消化道反應(yīng)，多次灌注組在血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)及膀胱痙攣、膀胱炎的發(fā)生率均明顯高于單次灌注組，而在肝、腎功能損害及發(fā)熱方面，兩組無明顯差異。

2.3.6發(fā)表偏倚及敏感性分析 根據(jù)Egger檢驗(yàn)，納入的研究(具體見表1)未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚可導(dǎo)致減少膀胱癌復(fù)發(fā)率(P=0.391)。為評(píng)估薈萃分析的穩(wěn)定性，進(jìn)行敏感性分析，剔除任何一項(xiàng)研究，結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異沒有改變。

表1 上尿路上皮癌術(shù)后行預(yù)防性膀胱灌注化療的相關(guān)研究及患者臨床特征

研究者年份研究類型證據(jù)等級(jí)灌注次數(shù)分組復(fù)發(fā)數(shù)(總數(shù))≥4次0次1次 灌注藥物各組的腫瘤分級(jí)、分期總數(shù)≥4次0次1次隨訪時(shí)間(月)質(zhì)量評(píng)分吳肖冰[20]2017R3b6(32)7(15)— 羥基喜樹堿pTa～T1:21156—46.78pT2:1284—(8～80)pT3～T4:1495—陳忠寶[21]2013R3b28(117)30(77)— 吡柔比星G1:412021—276G2:975641—(5～48)G3:564115—ITO[15]2013RCT2b—15(36)6(36) 羥基喜樹堿pTa～T1:39—201924.9Jadad:3pT2:8—26(2.6～39.3)pT3～T4:25—1411LONG[17]2016R3b28(192)88(273)43(220) 表柔比星pTa～pT1:168729678478pT2:109337663(36～62)pT3～T4:1888710179吳鵬杰[22]2015R3b1(16)10(88)2(11) 表柔比星, 吡柔比星pTa～pT1:34NANANA>128 絲裂霉素CpT2:39NANANApT3～T4:41NANANA廖國棟[19]2017R3b8(34)—8(29) 吡柔比星pTa～pT1:3517—1836.46pT2:159—6(5～60)pT3～T4:64—2OBRIEN[6]2011RCT2b—32(119)21(120) 絲裂霉素CG1:18—81012Jadad:3G2:122—6557G3:92—4250付啟忠[12]2009R3b12(64)11(32)— 絲裂霉素CpTa～T1:11NANA—61.47 吡柔比星pT2:43NANA—(6～132)pT3～T4:42NANA—田軍[13]2011R3b9(41)18(41)— 羥基喜樹堿pTa～T1:341717—468pT2:261313—(26～66)pT3～T4:221111—SAKAMOTO[5]2001RCT2b3(13)5(12)— 絲裂霉素C+ 阿糖胞苷pTa～T1:251312—45(6～65)Jadad:3NAGASHIMA[14]2013R3b3(23)6(19)— 表柔比星pTa～T1:1257—507pT2:660—(4～94)pT3～T4:241212—WU[7]2010R3b16(58)57(138)— 表柔比星 (53.4%) 絲裂霉素C (46.6%)pTa～T1:861967—55.6(12～182)7pT2:632439—pT3～T4:471532—苗淼[11]2009R3b38(166)25(61)— 絲裂霉素CpTa～T1:96NANA—587 羥基喜樹堿pT2～T3:131NANA—(12～120)黃雪強(qiáng)[16]2014R3b16(77)27(49)— 表柔比星G1:372515—32.47 羥基喜樹堿G2:543420—(5～60)G3:321814—程樹林[18]2016R3b5(34)10(27)— 吡柔比星pTa～T1:18108—246pT2:261511—pT3～T4:1798—

NA：原文獻(xiàn)未提供；R：回顧性隊(duì)列研究；RCT：隨機(jī)對(duì)照研究。

圖5 不同病理分級(jí)的上尿路尿路上皮癌患者在術(shù)后行膀胱化療灌注的療效森林圖

3 討 論

本文顯示：原發(fā)性UTUC患者在術(shù)后行預(yù)防性膀胱內(nèi)灌注化療可顯著降低膀胱癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在亞組分析中，盡管不排除混雜因素，我們的分析表明單用HCPT或THP的膀胱灌注方案在降低膀胱癌復(fù)發(fā)率方面較單用EPI或MMC更具優(yōu)勢(shì)。此外，多次(≥4次)灌注可有效降低膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率，效果優(yōu)于單次灌注，但二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，不同級(jí)別(G1、G2、G3)的UTUC術(shù)后進(jìn)行膀胱灌注均可顯著降低膀胱癌復(fù)發(fā)率。需要注意的是，由于多數(shù)研究沒有提供膀胱癌復(fù)發(fā)患者的臨床信息，因此部分臨床特征(腫瘤分級(jí)、性別、腫瘤數(shù)目、術(shù)前尿脫落細(xì)胞結(jié)果等)尚不能進(jìn)行單獨(dú)的亞組分析。

本文納入15項(xiàng)研究,共2 207例患者，這是目前UTUC術(shù)后膀胱灌注的最新系統(tǒng)回顧及Meta分析。除了分析膀胱灌注在預(yù)防UTUC 術(shù)后膀胱癌復(fù)發(fā)的療效，也探討了不同灌注藥物以及不同病理分級(jí)對(duì)療效的影響。

原發(fā)性UTUC術(shù)后膀胱癌復(fù)發(fā)率居高不下，多個(gè)臨床因素與此有關(guān)：腫瘤多灶性[3，23]，腫瘤大小[23]、病理分期[24-25]、分級(jí)、腫瘤位置[26]，其他因素包括年齡[23]、性別[27]、和手術(shù)入路[28]等。推測(cè)其可能的機(jī)制為膀胱內(nèi)癌細(xì)胞種植和局部腫瘤化[29-32]。而膀胱內(nèi)灌注化療主要是通過向膀胱腔內(nèi)灌注抗腫瘤化學(xué)藥物，以盡量滅殺原發(fā)性UTUC潛在種植至膀胱的癌細(xì)胞，從而降低RNU術(shù)后的膀胱癌復(fù)發(fā)率。

現(xiàn)有研究對(duì)于不同病理分級(jí)的UTUC術(shù)后膀胱灌注療效仍有爭(zhēng)議，O’BRIEN等[6]研究表明低級(jí)別UTUC中膀胱化療灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)療效不顯著，因此認(rèn)為除非腫瘤為多發(fā)，否則不推薦低級(jí)別腫瘤患者在術(shù)后進(jìn)行灌注化療。黃雪強(qiáng)等[16]研究則表明膀胱灌注可以顯著降低G1級(jí)腫瘤的術(shù)后膀胱癌復(fù)發(fā)率，但對(duì)于預(yù)防G3級(jí)腫瘤的膀胱癌復(fù)發(fā)則無顯著療效。本Meta分析結(jié)果表明，膀胱灌注化療對(duì)G1～G3級(jí)腫瘤術(shù)后預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)均有顯著作用。這個(gè)差異可能與低級(jí)別腫瘤的膀胱內(nèi)種植機(jī)率相對(duì)低、小樣本難以反映膀胱灌注對(duì)膀胱復(fù)發(fā)的影響、隨訪時(shí)間不夠長等因素有關(guān)。

UTUC術(shù)后膀胱灌注所使用的化療藥物在臨床上并不統(tǒng)一。本Meta分析表明：單用HCPT或THP的膀胱灌注方案較單用EPI或MMC更具優(yōu)勢(shì)。應(yīng)當(dāng)指出的是即使是局部灌注，也應(yīng)該注意隨著灌注次數(shù)的增加，藥物毒副作用的發(fā)生率也隨之增加。廖國棟等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，吡柔比星可導(dǎo)致消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性以及心臟毒性反應(yīng)，因此灌注周期內(nèi)除了復(fù)查膀胱鏡，也建議定期復(fù)查血常規(guī)、心電圖，對(duì)于有血液系統(tǒng)疾病、心臟病史的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)更謹(jǐn)慎使用THP。此外有研究指出，羥基喜樹堿灌注不良反應(yīng)以膀胱刺激癥狀為主，一般不影響后續(xù)治療[20]。

本研究局限性在于證據(jù)來源中僅有3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，其余12項(xiàng)均為回顧性對(duì)照研究。大部分研究將性別、病理分期、腫瘤多灶性、術(shù)前脫落細(xì)胞學(xué)等影響膀胱癌復(fù)發(fā)的因素混雜一起進(jìn)行分析，因此尚不能對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行亞組分析以找出哪一種臨床特征可以獲益更多。藥物灌注的并發(fā)癥是影響臨床療效的重要因素，但是多數(shù)研究并沒有對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)報(bào)道。其次，本研究分析了不同灌注藥物的療效，但是不同研究即使采取了相同的灌注藥物，但是首次灌注時(shí)間、藥物濃度、膀胱內(nèi)停留時(shí)間、灌注次數(shù)、隨訪時(shí)間也有差異，這些原因都有可能導(dǎo)致偏倚。病理分級(jí)的亞組分析所納入病例數(shù)偏少，臨床醫(yī)師在解讀相關(guān)結(jié)論時(shí)應(yīng)該考慮到以上可能潛在的偏倚。

本系統(tǒng)綜述表明預(yù)防性膀胱灌注化療可明顯降低UTUC術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率。多次灌注療效優(yōu)于單次灌注，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。THP或HCPT灌注療效略優(yōu)于MMC或EPI。不同病理分級(jí)的UTUC術(shù)后膀胱灌注化療均有顯著療效。以上這些結(jié)果仍有待大樣本、高質(zhì)量的RCT去證實(shí)。