王芳旭 陶立波 孫 爽

(1北京醫(yī)藥衛(wèi)生經(jīng)濟研究會 北京 100069；2中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟研究所 中山 510006；3北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部衛(wèi)生政策與管理學(xué)系 北京 100191 )

腫瘤免疫療法（Immunotherapy）近年來備受矚目，被稱為腫瘤治療領(lǐng)域的革命性突破[1,2]。這其中程序性細胞死亡蛋白-1（Programmed Death-1，PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑是腫瘤免疫治療中最活躍和成熟的藥物技術(shù)，其治療原理是通過阻斷PD-1與L1的結(jié)合，解除免疫抑制，重新激活免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和殺傷[3]。

由于PD-1/L1類藥物有著廣闊的應(yīng)用前景，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界對其投入了巨大的熱情和資源。據(jù)悉，目前該領(lǐng)域有上百個研發(fā)項目正在開展，且大部分在中國大陸[4]。不少跨國企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)在這個領(lǐng)域展開了激烈的競爭，目前已有多個PD-1/L1藥物已在我國上市或即將上市[5]。

基于PD-1/L1藥物的特點，當(dāng)該類藥品紛紛上市并進入醫(yī)保目錄后，預(yù)期會對醫(yī)?；甬a(chǎn)生壓力?？紤]到該類藥品是創(chuàng)新性藥物，為腫瘤治療開辟了新的道路，如果定價過低，研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)無法獲得合理的市場回報，會挫傷創(chuàng)新積極性，不利于未來新技術(shù)的發(fā)展。因此，對PD-1/L1藥物的創(chuàng)新支持與醫(yī)?？刭M之間的矛盾必須正視，合理的定價和支付機制亟待建立。本文將對該類藥品的特點和醫(yī)保定價機制進行探討，以便為我國醫(yī)保相關(guān)政策的設(shè)計和實施提供參考建議。

1 PD-1/L1腫瘤免疫藥物的特點

PD-1/L1藥物通過解除免疫抑制來恢復(fù)人體免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷，目前上市的藥物劑型以靜脈注射給藥型為主，其劑量根據(jù)患者體重計算。PD-1/L1藥物上市時往往只針對某種腫瘤適應(yīng)癥，但未來可能會擴展到多種腫瘤。

1.1 廣譜性

PD-1/L1藥物對各類腫瘤都可以有治療效果，頗類似于抗感染領(lǐng)域的抗生素。有大量臨床實驗均已證實PD-1/L1藥物對于眾多實體腫瘤和血液腫瘤均具有明顯的療效，患者均能不同程度的受益。目前在美國上市的PD-1/L1藥物獲批適應(yīng)癥大多超過10個，覆蓋多種腫瘤，且適應(yīng)癥數(shù)字還在不斷增加中[6-8]。

1.2 持久性

PD-1/L1藥物是通過恢復(fù)免疫能力來治療腫瘤的，而人體免疫系統(tǒng)具有免疫記憶的特性，因此PD-1/L1藥物的抗癌效果通常具有持久性。一旦藥物見效，其療效維持的平均時間較長，能實質(zhì)性改善患者的生存期[9,10]。當(dāng)然，相應(yīng)的治療時間和費用也會隨之增加。

1.3 安全性

PD-1/L1藥物常見的不良反應(yīng)有皮膚毒性、腹瀉與結(jié)腸炎、肝臟毒性等[11,12]。與傳統(tǒng)的腫瘤放化療相比，PD-1/L1藥物的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性更高，因此患者的服藥依從性和持續(xù)性會更佳。

1.4 多聯(lián)用性

從療效角度講，PD-1/L1藥物的單藥治療并沒有顯著優(yōu)勢，其針對絕大多數(shù)實體瘤的有效率為20%左右。但該類藥品可以與傳統(tǒng)放化療、靶向治療、T細胞活化介質(zhì)等各種療法聯(lián)合使用[13,14]，增強腫瘤治療效果，從而可顯著擴展其治療人群。

2 PD-1/L1藥物對醫(yī)?；鸬臐撛趬毫?/h2>

如上所述，PD-1/L1藥物具有廣譜、持久、安全、多聯(lián)用等特點，這對腫瘤治療是利好消息，但如果眾多該類藥物上市并進入醫(yī)保目錄，也會對醫(yī)?；甬a(chǎn)生潛在壓力。

據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[15]，我國平均每天有超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘有7.5個人被確診為癌癥，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%。近10多年來，惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療花費超過2200億，形勢嚴峻。

在我國，眾多PD-1/L1藥物已經(jīng)上市或即將上市。截至2019年2月，我國已有4種該類藥物獲批上市，其年治療費用均超過20萬（甚至更多）。此外，用PD-1/L1藥物治療的患者需要持續(xù)用藥，其相對高昂的費用將對患者及其家庭產(chǎn)生沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，通過醫(yī)療保險的互助共濟機制緩解腫瘤患者的經(jīng)濟負擔(dān)，提高該類藥品的可及性，將成為社會的一種殷切期望和呼聲。

作為腫瘤治療藥品，PD-1/L1藥物的價格和治療費用相比其他疾病的治療費用是昂貴的。目前PD-1/L1類藥品研發(fā)熱情高漲，預(yù)計將會有諸多新藥上市，雖然PD-1/L1藥物上市和申請醫(yī)保準(zhǔn)入是基于某個適應(yīng)癥開始，但其后完全有可能擴展到多個癌種及腫瘤治療各個階段，并和其他治療方式形成聯(lián)用，預(yù)計其應(yīng)用范圍和使用數(shù)量均較為可觀。然而，目前我國基本醫(yī)療保險基金可持續(xù)的壓力在不斷增大，據(jù)報道，2018年醫(yī)保基金的支出增速高于收入增速近3個百分點[16]。因此，PD-1/L1藥物對醫(yī)保基金的潛在壓力甚至風(fēng)險將不可小覷。

3 基于支付標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)動的PD-1/L1藥物醫(yī)保定價機制

鑒于PD-1/L1藥物的特點，醫(yī)保為其制定支付標(biāo)準(zhǔn)時會面臨兩難：一方面，作為創(chuàng)新性腫瘤藥品，在首個適應(yīng)癥上市并進入醫(yī)保目錄時，照常規(guī)思路是可以也應(yīng)該獲取相對較高的定價，以作為對創(chuàng)新價值的認可和激勵；但另一方面，如果以后該藥品擴展到多個適應(yīng)癥、乃至多種聯(lián)合使用，其使用數(shù)量會比較多，則會產(chǎn)生更多的醫(yī)療費用，從而對醫(yī)?；甬a(chǎn)生更大的壓力。而反過來說，如果為了緩解未來的費用壓力而在PD-1/L1藥物首個適應(yīng)癥進入醫(yī)保目錄時就制定較低的支付標(biāo)準(zhǔn)，則又不符合創(chuàng)新支持和價值購買的醫(yī)保理念。

為解決上述矛盾，需要探討適宜的醫(yī)保定價和支付制度安排，這其中一個可考慮的方法是：采用PD-1/L1藥物多適應(yīng)癥醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)動的機制。具體而言，在PD-1/L1藥物首個適應(yīng)癥準(zhǔn)入時，可以參照其他腫瘤創(chuàng)新治療藥物的定價方式確定適宜的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)。由于PD-1/L1藥物互相之間的類似性，該支付標(biāo)準(zhǔn)可適用于全部PD-1/L1藥物在該適應(yīng)癥中的定價支付。而當(dāng)該PD-1/L1藥物擴展到其他適應(yīng)癥時，就可以把新舊適應(yīng)癥的PD-1/L1藥物醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)進行比較，統(tǒng)一為較低的那個標(biāo)準(zhǔn)。如此，就會把PD-1/L1藥物治療腫瘤的支付價向低位引導(dǎo)，在適應(yīng)癥和使用人數(shù)擴展的同時，可防止醫(yī)療費用的過快上漲。

從相反角度講，在上述醫(yī)保支付機制下，如果醫(yī)藥廠商為了維持首發(fā)適應(yīng)癥的支付標(biāo)準(zhǔn)而選擇不擴展適應(yīng)癥，選擇專注于某個治療領(lǐng)域，那么PD-1/L1藥物的適應(yīng)癥擴展就會比較少，其醫(yī)療費用占用會較低。此時即使首發(fā)適應(yīng)癥的支付標(biāo)準(zhǔn)較高，也不會對醫(yī)?；甬a(chǎn)生太大壓力。

圖1 支付標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)動的PD-1/L1藥物醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)機制示意圖

綜上所述，在支付標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)動的機制下，如果PD-1/L1藥物大量擴展適應(yīng)癥將導(dǎo)致支付標(biāo)準(zhǔn)普遍降低，而若廠商選擇不擴展適應(yīng)癥以維持較高的支付標(biāo)準(zhǔn)，則能防止使用數(shù)量和費用的過快增長。這樣的機制可以兼顧對創(chuàng)新的支持和對醫(yī)?；鸬谋Ｗo，示意圖請見圖1。

4 討論和結(jié)論

PD-1/L1藥物是創(chuàng)新性腫瘤治療技術(shù)，有著廣泛的使用潛力，這意味著需要為其制定適宜的定價支付機制，以協(xié)調(diào)創(chuàng)新支持和醫(yī)?；鸢踩珒煞矫娴男枨蟆檫_到上述目的，有很多策略方法可以探討，本文則提出了支付標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)動的定價機制：允許PD-1/L1藥物進入首個適應(yīng)癥時有較高定價，而當(dāng)出現(xiàn)適應(yīng)癥擴展時就低下調(diào)醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)，從而降低醫(yī)保基金占用。在有限資源的前提下有效支持醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新，這種均衡多方利益的政策考量是有必要的。

當(dāng)然，要建立完全適宜的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)機制是非常困難的，本文中提出的方法也還有很多具體的問題需要權(quán)衡思考。例如，對于同一適應(yīng)癥的不同PD-1/L1藥物建立統(tǒng)一支付標(biāo)準(zhǔn)，就有可能抹殺了具體藥品的差異性價值：同一適應(yīng)癥的不同原研藥以及同樣成分的原研藥與其生物類似物之間，由于抗體的重鏈和輕鏈的序列不同及生產(chǎn)工藝的不同，其質(zhì)量和療效也可能有較大差異，因此會產(chǎn)生不同的相對價值和不同的醫(yī)保準(zhǔn)入意義。此時，建立基于循證的具體產(chǎn)品具體決策協(xié)商機制，可能是必要的補充。再如，在支付標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)動機制中，如果某些廠商采用極低支付標(biāo)準(zhǔn)首先進入某適應(yīng)癥，從而在一段時間內(nèi)排斥其他PD-1/L1藥物進入該適應(yīng)癥，則該腫瘤的患者就可能暫時得不到其他更好的PD-1/L1藥物，并且還可能導(dǎo)致價格惡性競爭，從而影響我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。此時，也需要對過低的定價保持警惕和綜合考慮。

綜上所述，PD-1/L1藥物是創(chuàng)新機制的腫瘤治療技術(shù)，具有廣譜、持久、安全、多聯(lián)用等特點，這既對腫瘤治療有利，也可能對醫(yī)保基金造成壓力甚至風(fēng)險。因此，需要基于PD-1/L1藥物品的特點和醫(yī)?；鸬某惺苣芰?，統(tǒng)籌考慮，對該類藥品的定價機制進行合理的設(shè)計，以兼顧各方利益，使有限的資源能夠發(fā)揮最大的效率，為患者人群帶來最優(yōu)的健康收益。

社會醫(yī)療保險的戰(zhàn)略購買需要建立在三個基本原則的基礎(chǔ)上：

1 與國家經(jīng)濟發(fā)展水平相適應(yīng)的前提原則

基本醫(yī)療保險必須充分考慮國家的整體經(jīng)濟發(fā)展水平，注意國民經(jīng)濟和社會資源的承受能力，考慮GDP、衛(wèi)生總費用、藥品總費用年增長率的水平，在盡可能滿足人們對于醫(yī)療健康需求的同時，防止超前消費，防止人們的過高預(yù)期，防止醫(yī)保保障水平超出可持續(xù)發(fā)展的水平。

2 堅持醫(yī)保社會公平性的指導(dǎo)原則

基本醫(yī)保必須充分考慮社會公平的原則。在醫(yī)療服務(wù)領(lǐng)域，社會公平具體體現(xiàn)在兩個方面：一是多數(shù)原則，滿足大多數(shù)人可以享有到的醫(yī)療服務(wù)。盡管在醫(yī)療保險上應(yīng)該考慮按需分配，但是如果醫(yī)保只支付重大疾病，而對于多數(shù)人需要的日常醫(yī)療服務(wù)不予支付，社會醫(yī)療將無法獲得多數(shù)人的支持，有失社會公平性。二是需要原則，滿足對于影響生命安全的醫(yī)療需要。人的生命只有一次，如果在生命安全上不能得到保障，任何其他社會公平將失去意義。生命安全的公平是最重要的社會公平。而對那些未滿足的需要則應(yīng)根據(jù)醫(yī)?；鸬目沙惺苄灾鸩降玫襟w現(xiàn)。

3 以提升價值（性價比、成本效益）為核心原則

在經(jīng)濟發(fā)展水平和社會公平原則的框架下，在對于具體醫(yī)療服務(wù)項目、具體醫(yī)療技術(shù)手段的選擇上，價值原則是最為核心的指導(dǎo)原則。需要對各種醫(yī)療服務(wù)、各種醫(yī)療技術(shù)手段，建立價值評估的機制和評價結(jié)果，同時需要做動態(tài)調(diào)整。價值原則落實到醫(yī)保的戰(zhàn)略購買上，體現(xiàn)為對于性價比高的藥品、醫(yī)療服務(wù)項目和醫(yī)療技術(shù)手段，可以優(yōu)先考慮支付，或者提高醫(yī)保支付的水平。

——摘自蔡江南《6個方面，談?wù)勅绾螌崿F(xiàn)醫(yī)療保險的戰(zhàn)略性購買》（“中國醫(yī)療保險”微信公眾平臺2019年6月21日）