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        維持性血液透析患者合并退縮人綜合征4例臨床分析

        2019-10-14 01:58:00劉可欣
        中國藥業(yè) 2019年19期
        關(guān)鍵詞:西那卡塞骨痛骨化

        曾 亞,劉可欣,徐

        (四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科,四川 成都 610041)

        退縮人綜合征(SMS)是以身高明顯縮短伴骨痛、骨畸形、病理性骨折和皮膚瘙癢等為主要特征的一種臨床綜合征[1]。目前,認(rèn)為其發(fā)生的主要原因是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT),是維持性血液透析患者少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)。1980年,美國 HORENSTEN 等[2]報道了1例血液透析患者9年身高下降了28 cm,并將該病例命名為SMS。之后,國內(nèi)外均有個案報告,我國最早于1987年報道了1例透析患者8年身高縮短了19 cm[3],檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫可發(fā)現(xiàn),自建庫至今個例報道僅有132 例[1,3-28]。現(xiàn)分析 4 例維持性血液透析合并 SMS 患者的特點及相關(guān)因素,探討其預(yù)治方法?,F(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        收集我院2018年8月至10月維持性血液透析合并SMS患者4例。其中,男2例,女2例;年齡43~53歲,平均(49.25±4.78)歲;透齡 5~10 年,平均(7.50±2.38)年。所有患者入院后均1周3次規(guī)律血液透析,每次4 h,血流量200~280 mL,透析液流量均為500 mL/min,透析液鈣濃度為 1.25 ~1.50 mmol/L。

        1.2 方法

        收集患者臨床癥狀(如身高變化、生活自理能力、骨痛、骨畸形、骨折、皮膚瘙癢、骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺增生、血管鈣化),輔助檢查結(jié)果[血清鈣、血清磷、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺激素(PTH)、1 型膠原 C 端肽(CTX)、血清骨鈣素N端片段(N-MID)]和相關(guān)治療史。所有患者均在透析當(dāng)日上機前空腹采血,測定血清鈣、磷、ALP、PTH、CTX、N-MID、血紅蛋白;以 Barthel指數(shù)評定生活自理能力;采用甲狀腺彩超評定甲狀旁腺增生,雙能X線骨密度測量評定骨質(zhì)疏松,CT冠狀動脈鈣化積分普通掃描鈣化總分評定血管鈣化。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床表現(xiàn)

        4例患者身高縮短5~10 cm,平均7 cm;均伴有不同程度的貧血、皮膚瘙癢、骨痛、骨畸形等,其中1例嚴(yán)重鼻梁塌陷,齒齦增生出血,雙側(cè)下頜骨區(qū)、口周大面積凸起伴壓痛。詳見表1。

        表14例患者臨床表現(xiàn)

        2.2 輔助檢查

        4例患者均有血清無機磷、PTH、ALP、CTX、N-MID、血鈣稍高;3例輕度貧血,1例中度貧血;2例25羥基維生素D低。詳見表2。

        表24例患者實驗室檢查結(jié)果

        2.3 治療與預(yù)后

        4例患者依從性均較差,未在鈣磷代謝紊亂早期用藥糾正,后期PTH持續(xù)升高不可控制,最終導(dǎo)致SMS發(fā)生。3例患者此次入院行甲狀旁腺切除術(shù)治療,術(shù)后復(fù)查PTH、鈣、磷均降至正常水平以下,骨痛較術(shù)前明顯減輕,繼續(xù)補鈣、透析等治療。1例患者因身體情況不能手術(shù)治療,對治療失去信心,意志消沉,目前繼續(xù)口服西那卡塞、維持性血液透析治療。詳見表3。

        3 討論

        3.1 基本情況

        SMS見于長期維持性血液透析患者,主要原因是SHPT。研究發(fā)現(xiàn),長期維持性血液透析患者SMS發(fā)病率在 2% ~ 3%[18];張建榮等[10]的研究指出,SMS 的發(fā)病率為71.4%,發(fā)病機制主要為長期高磷、低鈣、低 1,25-二羥維生素D、高成纖維細(xì)胞生長因子23,持續(xù)刺激甲狀旁腺嚴(yán)重增生,高度自主分泌PTH,嚴(yán)重者可導(dǎo)致骨折或骨畸形,血管或其他軟組織鈣化,少部分人發(fā)生SMS。

        表34例患者相關(guān)治療史

        3.2 患病人群特點

        據(jù)報道,SMS患者中男75例,女56例;40~60歲年齡人群占大部分[1,3-28]。2018 年的統(tǒng)計結(jié)果[29]顯示,維持性血液透析患者中,男性多于女性(1.2 ∶1 ~1.5 ∶1),表明性別與SMS發(fā)病率并無相關(guān)性。同時也發(fā)現(xiàn),2010年開始透析年齡以40~49歲患者最多,2015年開始透析年齡以50~59歲最多,且有逐年上升趨勢。且韓麗霞等[30]的調(diào)查研究顯示,老年組死亡率明顯高于青中年組,意味著年齡與SMS的發(fā)病率并相關(guān)性。

        3.3 影響患病率因素

        結(jié)合本研究患者情況和既往文獻(xiàn)報告分析,影響SMS發(fā)病率的因素可能與藥物、透析、手術(shù)相關(guān)。未在早期及時用藥糾正鈣磷代謝紊亂和在及時給予活性維生素D和/或西那卡塞治療SHPT的患者更易發(fā)生SMS。本研究中的4例患者在鈣磷代謝紊亂早期均未規(guī)律用藥,至 SMS 發(fā)生,藥物治療無效,與既往文獻(xiàn)[1,3-28]的報道結(jié)果一致。透齡長、透析不充分、透析方式單一的患者更易發(fā)生SMS。4例患者平均透齡為7年,其中2例患者因經(jīng)濟條件等原因,未保證每周3次規(guī)律透析,所有患者都僅使用普通血液透析,與既往文獻(xiàn)[1,3-28]的研究結(jié)果一致。及時手術(shù)可能減少SMS發(fā)生。2例患者在內(nèi)科治療無效,有甲狀旁腺切除術(shù)指征時均拒絕,至SMS發(fā)生再次入院。

        3.4 SHPT的治療現(xiàn)狀及最新治療進(jìn)展

        據(jù)我國2016年CNRDS統(tǒng)計結(jié)果[31]顯示,在血液透析患者中,鈣、磷和PTH的達(dá)標(biāo)率僅為53.4%,36.2%,55.3%。對于CKD5d期患者PTH的靶目標(biāo)范圍,2017年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南與我國診治指南一致,為正常上限的 2 ~9 倍(130 ~600pg/mL)[31-32],而日本在2013年發(fā)布的關(guān)于慢性腎病礦物質(zhì)和骨代謝異常的管理指南中 PTH 的靶目標(biāo)為 60 ~240 pg/mL[33]。不同的靶目標(biāo)設(shè)定的目的不同,中國觀點主要著眼于全因死亡風(fēng)險和心血管風(fēng)險,日本的觀點主要為改善患者生存率。1996年至2007年,在世界范圍內(nèi)開展以改善持續(xù)性透析患者生命預(yù)后為宗旨的大規(guī)模前瞻性研究(DOPPS)[34],結(jié)果表明,按人口比例,日本透析患者數(shù)居世界首位,患者的生存率高于歐美各國。

        目前,我國獲批用于SHPT臨床治療的藥物有活性維生素D(如骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇)和西那卡塞。多項臨床研究[35-38]均顯示,骨化三醇和帕立骨化醇對SHPT患者的有效性及安全性無明顯差異。對于CKD5d期SHPT患者,以上藥物均為一線選擇,可單用,或西那卡塞和活性維生素D聯(lián)合方案?;钚跃S生素D治療主要不良反應(yīng)是加重患者鈣負(fù)荷,而西那卡塞價格昂貴,限制了其廣泛使用。1項針對降低成纖維細(xì)胞生長因子23的研究[39]認(rèn)為,煙酸有望成為慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)早期治療的新藥物。Etelcalcetide是第2代擬鈣劑[40],在歐洲、美國、日本上市使用,尚未在我國上市,與西那卡塞相比,除了能提高藥物依從性外,還被證明在降低PTH方面更有效,具有可接受和可比的安全性[41]。隨著西那卡塞等藥物逐漸進(jìn)入各地的醫(yī)保目錄及新藥的開發(fā),藥物選擇情況也會有所改變,期待會為SHPT治療帶來新的前景。

        全國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)[42],我國目前較多患者采用每周血液透析2次,甚至間期更長的透析方式,高通量透析也逐年增加,2014年底,27.9%的患者采用了高通量透析。2015年,《中國血液透析充分性臨床實踐指南》和美國腎臟病基金會腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議工作組更新的《血液透析充分性臨床實踐指南》均認(rèn)為,血液透析主要應(yīng)保證足夠的透析時間,建議每周 3次,每次4.0~4.5 h,如采用每周2次血液透析,建議每次透析 5.0 ~ 5.5 h[42-43]。目前,通常采用高通量透析或血液透析濾過PTH等[42],但并無證據(jù)表明這種方式相較于低通量透析有特別的優(yōu)勢,其成本-效益比及血液透析濾過是否比傳統(tǒng)透析有更好的臨床獲益,還需進(jìn)一步研究。

        我國目前甲狀旁腺切除術(shù)方案有3種,即甲狀旁腺次全切除術(shù)、甲狀旁腺全切除術(shù)和甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù)[44]。部分研究[45~46]顯示,無論手術(shù)類型如何,手術(shù)對血液透析SHPT患者的生活質(zhì)量有明顯改善作用,可快速降低PTH、血磷水平,改善鈣磷代謝紊亂,減少皮膚瘙癢、骨痛、失眠等并發(fā)癥,減少心血管、骨折等風(fēng)險。但目前仍缺乏手術(shù)治療SHPT的隨機對照試驗證據(jù),持續(xù)的低水平PTH的長期結(jié)果目前尚不清楚[47],且SMS患者已發(fā)生的身高縮短和骨骼畸形可能仍難以逆轉(zhuǎn)。西那卡塞的出現(xiàn)使日本甲狀旁腺切除率出現(xiàn)斷崖式下降,歐美等國手術(shù)治療也在逐年下降,但中國由于疾病早期缺乏治療,嚴(yán)重 SHPT 患者仍需手術(shù)治療[31,48]。均提示與必須經(jīng)手術(shù)治療的SHPT甚至SMS相比,早期積極藥物干預(yù)是更好的選擇。

        3.5 小結(jié)

        綜上所述,SMS應(yīng)預(yù)防大于治療,早期監(jiān)測、及時藥物治療、必要時手術(shù)治療預(yù)防是關(guān)鍵。當(dāng)SMS已經(jīng)發(fā)生,無禁忌證的患者可及時手術(shù)治療。目前國內(nèi)SMS治療手段單一,預(yù)后不佳,仍待提高。

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