聶德新 姜騰波

良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV）俗稱耳石癥，是臨床常見的外周眩暈疾病，在老年人群中發(fā)病率接近9%，主要臨床表現為當頭位或體位改變時，出現短暫性的眩暈，并伴有自主神經癥狀。該病具有自愈性，但可復發(fā)，每年復發(fā)率約為15%［1］。有報道顯示BPPV可能與骨質疏松相關，老年女性BPPV患者骨密度遠低于老年健康女性［2］?；|金屬蛋白酶9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMP2）在破骨細胞遷移、骨代謝及骨吸收中發(fā)揮重要作用，有研究顯示MMP-9、TNF-α、TIMP2與合并骨質疏松癥存在顯著相關［3］。但目前尚無其與BPPV的相關報道。本文探討B(tài)PPV與骨質疏松、MMP-9、TNF-α、TIMP2的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2018年1月本院良性陣發(fā)性位置性眩暈患者148例為觀察組，男55例，女93例；年齡32～74歲，平均年齡（54.45±8.06）歲。體質指數（BMI）（23.95±2.51）kg/m2。抽煙18例，飲酒14例，高血壓27例。另取同期非BPPV的體檢健康者148例為對照組，男51例，女97例；年齡35～72歲，平均年齡（55.21±8.65）歲。BMI為（23.24±2.96）kg/m2。抽煙23例，飲酒19例，高血壓24例。兩組患者性別、年齡、BMI、抽煙、飲酒、高血壓等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本項目經本院倫理委員會批準，患者或家屬知情并簽署同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合中華耳鼻咽喉頭頸外科學分會制定的BPPV診斷標準；（2）無神經系統(tǒng)其他定位體征及聽力障礙；（3）無服用毒性藥物史；（4）頭顱MRI正常；（5）無嚴重器質類疾病。排除標準：（1）中樞性眩暈患者；（2）因梅尼埃病、前庭神經元炎、迷路炎等因素引起的眩暈患者；（3）有耳部、眼部、周圍前庭器官疾病及神經系統(tǒng)疾病史；（4）有骨折史的患者。

1.3 方法 通過雙能X射線吸收測定法（DXA）對兩組患者行腰椎、股骨頸骨密度（BMD）檢測。BMD檢測參照中華醫(yī)學會骨質疏松、骨礦鹽疾病分會制定的原發(fā)性骨質疏松癥診斷指南，BMD測定結果用T值表示，T值=（測定值-骨峰值）/健康成人BMD標準差。骨量正常：T值≥-1；骨量減少：-2.5＜T值＜-1；骨質疏松：T值≤-2.5。分析兩組骨質疏松、骨量低下發(fā)生率的差異，采用ELISA法檢測各組血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平，檢測嚴格按照試劑盒操作標準進行。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（s）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗。多因素分析采用logistic回歸分析，相關性分析用Pearson相關分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組骨質疏松、骨量低下發(fā)生率比較 見表1。

表1 兩組骨質疏松發(fā)生率比較［n（%）］

2.2 兩組不同年齡段、不同性別BMD值比較 見表2。

表2 兩組女性不同年齡段BMD值比較（s）

表2 兩組女性不同年齡段BMD值比較（s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

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2.3 BPPV與各因素相關性分析 logistic回歸分析顯示：骨量減少、骨質疏松是BPPV的危險因素，OR值為 3.9，95% 置信區(qū)間 1.50～9.36，P＜0.05。

2.4 BPPV各組患者MMP-9、TNF-α、TIMP2水平比較 骨質疏松組、骨量減少組血清MMP-9、TNF-α水平及MMP-9/TIMP2值顯著高于骨量正常組，骨質疏松組顯著高于骨量減少組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；TIMP2水平在骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組逐漸升高，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 BPPV各組患者血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平比較（s）

表3 BPPV各組患者血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平比較（s）

注：與骨量正常組比較，*P＜0.05；與骨量減少組比較，#P＜0.05

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2.5 骨密度與血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平相關性分析 Pearson相關性分析顯示，腰椎BMD、股骨頸BMD與血清MMP-9、MMP-9/TIMP2呈顯著負相關，與TNF-α、TIMP2水平無顯著相關性。見表4。

表4 骨密度與血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平相關性分析

3 討論

BPPV是神經內科常見的前庭疾病，是一種最常見的前庭周圍性眩暈，最常累計的半規(guī)管是后半規(guī)管，其次是外半規(guī)管［4］。臨床上如頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、病毒性神經迷路炎、耳部手術等均可引起B(yǎng)PPV［5］。BPPV的發(fā)病機制尚不清楚，通常認為碳酸鈣碎屑形成耳石是其發(fā)病前提條件，耳石沉積于半規(guī)管內，因耳石內含有大量鈣離子會影響內耳迷路內環(huán)境，進而影響內淋巴流動，通過在嵴頂移位不同的半規(guī)管出現相應癥狀及眼震［6］。病理狀態(tài)下，骨重建率升高，骨形成周期延長，新骨形成相對舊骨吸收不足，導致骨丟失，因此抑制骨吸收逐漸成為骨病防治新的研究方向。MMPS是存在于骨基質中的蛋白酶，可降解多種骨膠原，有研究顯示其在骨質疏松機制中至關重要［7］。

有研究顯示BPPV與骨質疏松存在顯著相關［8］。本資料顯示，觀察組BMD顯著低于對照組，觀察組骨質疏松/骨量減少發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，與相關研究結果一致。進一步分析結果顯示觀察組女性≥48歲組BMD顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，與Vibert D等研究結果一致［9］。而臨床顯示中老年女性BPPV發(fā)病率顯著升高，提示BPPV可能與雌激素缺乏相關。原因可能為絕經后雌激素減少，對骨細胞直接作用減少，骨轉換能力顯著增高；同時，影響骨骼外鈣離子水平動態(tài)平衡，減少腸道鈣吸收，降低鈣離子重吸收，造成骨質疏松，骨質疏松可使耳石成分異常，從而自橢圓囊斑脫落導致眩暈、眼震，導致BPPV發(fā)生，骨韌性會顯著下降，加劇骨礦鹽丟失，引發(fā)骨質疏松［10］。MMPS是一組由鈣離子激活的含鋅離子內肽酶，廣泛存在于結締組織中，是降解細胞外機制和基底膜過程中的關鍵酶。MMP-9即是MMPS成員之一，在體內以酶原形式分泌，可在破骨細胞中特異性表達，可促進骨質疏松形成。TIMP是近年來發(fā)現的一組內源性特異性抑制MMPS活動糖蛋白，是MMPS抑制因子，多隨MMPS表達而特異性表達。TIMP2是TIMP成員之一，含12個高度保守的半胱氨酸殘基，分子可與MMP-9結合，封閉MMP-9催化區(qū)，影響其酶活性，進而抑制MMP-9生物學效益［11］。MMPS基因表達與酶合成可受TNF-α調控，TNF-α能刺激或誘導MMPS轉錄水平表達，進而參與調節(jié)骨代謝和重塑，并能直接作用于破骨細胞及前體細胞，進而強化破骨細胞活性，加劇骨量丟失及骨質破壞。有研究顯示骨質疏松患者血清MMP-9、TNF-α水平較健康人顯著升高［12］。本資料結果顯示骨質正常組、骨量減少組、骨質疏松組血清MMP-9、TNF-α水平及MMP-9/TIMP2值逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義，說明以上指標隨著BMD的下降而升高，與相關研究結果一致。提示血清MMP-9、TNF-α及MMP-9/TIMP2表達與可能與骨質疏松密切相關，機制當骨質疏松發(fā)生時，成骨細胞受到促骨吸收因子刺激后分泌MMP-2，使膠原屏障降解，破骨細胞與礦化骨基質接觸，激活破骨細胞活性及功能，MMP-9表達隨者破骨細胞骨吸收能力增強而不斷升高；同時，引起核因子kB激活，使炎癥細胞因子TNF-α表達加強，使其轉錄活性增強。

骨質疏松/骨量減少是良性陣發(fā)性位置性眩暈發(fā)生的危險因素，骨質疏松/骨量減少與MMP-9水平、TNF-α及MMP-9/TIMP2值密切相關。MMP-9、TNF-α及TIMP2可能在良性陣發(fā)性位置性眩暈與骨質疏松發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，對于良性陣發(fā)性位置性眩暈診斷及治療具有重要價值。