周進，何俏，艾聰，時景璞

（ 中國醫(yī)科大學1. 附屬第一醫(yī)院臨床流行病學與循證醫(yī)學教研室，沈陽 110001；2. 腫瘤醫(yī)院，遼寧省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110042）

乳腺癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一。2015年我國腫瘤流行病學調(diào)查顯示乳腺癌占女性惡性腫瘤17.07%，為第1位；死亡率2.51%，為第7位［1］。隨著乳腺癌綜合治療的發(fā)展，乳腺癌患者的死亡率大幅下降，生存時間逐漸延長，同時抗腫瘤治療導致的心血管疾病亦逐漸增加，嚴重影響患者預(yù)后。治療相關(guān)心功能不全 （cancer therapy-related cardiac dysfunction，CTRCD） 是抗腫瘤治療最常見的不良反應(yīng)之一，現(xiàn)已證實化學治療（簡稱化療）藥物、曲妥珠單抗及放射治療（簡稱放療）均可增加CTRCD的發(fā)生風險。高累積劑量 （阿霉素＞400 mg/m2）、女性、年齡 （＞65歲或≤18歲）、聯(lián)合使用其他抗腫瘤藥物或放療以及心血管疾病既往史，是接受蒽環(huán)類藥物治療的患者發(fā)生心功能不全或心力衰竭的重要危險因素［2］。既往乳腺癌CTRCD的研究多是分析單一危險因素，并且研究人群以晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌為主。本研究以乳腺癌術(shù)后接受輔助治療的患者為對象，分析患者的臨床資料，探討術(shù)后輔助治療的不同方式對CTRCD發(fā)生的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象及分組

收集2016年1月至2017年6月遼寧省腫瘤醫(yī)院乳腺外科及腫瘤內(nèi)科接受含蒽環(huán)類化療方案 （表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽；或表柔比星、環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西他賽） 為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助治療女性乳腺癌患者的臨床資料，經(jīng)納入、排除標準篩選后，共納入327例患者。納入標準： （1） 乳腺癌術(shù)后女性患者，年齡18～70歲；（2） 化療方案為EC-T或TEC；（3） 聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗；（4） 聯(lián)合或不聯(lián)合胸壁放療。排除標準： （1） 化療方案為其他含有蒽環(huán)類藥物 （表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺，單藥阿霉素，單藥吡柔比星等）；（2） 存在遠處轉(zhuǎn)移；（3） 患有嚴重的心血管疾病 （高血壓病，經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍者；≥Ⅱ級的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常及心功能不全等）；（4） 其他腫瘤病史及曾接受過蒽環(huán)類或曲妥珠單抗治療；（5） 因各種原因中止治療，未定期復(fù)查而使主要觀察指標缺失者；（6） 術(shù)后接受單純內(nèi)分泌治療。

按術(shù)后治療方式不同分為4組：化療組 （159例）、化療+放療組 （131例）、化療+曲妥珠單抗組 （15例）、化療+放療+曲妥珠單抗組 （22例）。按診斷CTRCD標準［3］，病例組共38例。對照組按年齡 （±2歲） 以1∶2與病例組匹配，共76例。按年齡［2］將各組患者分為2個亞組：≥50歲亞組及＜50歲亞組。

1.2 研究指標

記錄患者一般情況，包括年齡、心率 （hate rate，HR）、 收 縮 壓 （systolic blood pressure， SBP）、 舒 張壓 （diastolic blood pressure，DBP）、既往史 （包括吸煙及飲酒史，但因為調(diào)查對象為女性，資料里面吸煙及飲酒基本為無，所以沒有納入到統(tǒng)計中）；治療前及治療后第6個月左心室射血分數(shù) （left ventricular ejection fractions，LVEF）、肌鈣蛋白 （troponinⅠ，TnⅠ）、B型尿鈉肽 （brain natriuretic peptide，BNP） 及血糖 （glucose，GLU）。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以頻數(shù) （%） 表示，采用χ2檢驗進行比較。應(yīng)用條件logistic回歸分析不同治療方式對CTRCD的影響。檢驗水準：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組CTRCD發(fā)生率的比較

結(jié)果顯示，化療組、化療+放療組、化療+曲妥珠單抗組、化療+放療+曲妥珠單抗組CTRCD發(fā)生率分別為8.2% （13/159）、9.9% （13/131）、40.0% （6/15）、27.3% （6/22），經(jīng)兩兩比較后，化療+曲妥珠單抗組CTRCD發(fā)生率顯著高于化療組及化療+放療組，差異有統(tǒng)計學意義 （Bonferroni校正，P ＜ 0.008）。

2.2 各組患者中不同年齡CTRCD發(fā)生率比較

結(jié)果顯示，≥50歲患者各組CTRCD發(fā)生率無統(tǒng)計學差異 （均P ＞ 0.05）。＜50歲患者各組CTRCD發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義 （P ＜ 0.05）；經(jīng)兩兩比較后，化療+曲妥珠單抗組CTRCD發(fā)生率顯著高于化療組 （Bonferroni校正，P ＜ 0.008）。而同組不同年齡患者CTRCD的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異 （均P ＞ 0.05），見表1。

2.3 CTRCD發(fā)生的單因素分析

結(jié)果顯示，在未調(diào)整其他因素時，化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療CTRCD的發(fā)生風險顯著高于其他危險因素 （P = 0.016）。見表2。

2.4 CTRCD發(fā)生影響因素的logistic回歸分析

以LVEF為因變量，因為單因素分析中只有治療方式變量P ＜ 0.10，因此將所有單因素分析中的變量作為自變量進行多因素條件logistic回歸分析。結(jié)果表明，化療聯(lián)合曲妥珠單抗使CTRCD的發(fā)生風險顯著提高 （P = 0.009），見表3。

3 討論

化療藥物、靶向藥物及放療均可增加心功能不全的發(fā)生風險，其中以蒽環(huán)類藥物報道為多。阿霉素所致CTRCD時，總劑量450 mg/m2以下時為低風險，總劑量550 mg/m2為中度風險，總劑量超過1 000 mg/m2時為高風險［4］。曲妥珠單抗是一種人類表皮生長因子受體-2 （human epidermal growth factor receptor-2，HER-2） 的單克隆抗體，主要用于治療HER-2過表達的惡性腫瘤 （乳腺癌和胃癌等［5-6］）。曲妥珠單抗可使心臟收縮力下降 （而不是心肌細胞死亡），因此認為其損害是可逆的［7］。MANTARRO等［8］的Meta分析顯示，大約29 000例乳腺癌患者中，3%患者存在與曲妥珠單抗相關(guān)的嚴重心臟毒性，年齡大、既往有吸煙和糖尿病、高血壓或心血管疾病的乳腺癌患者中發(fā)生率高達19%，提示心臟毒性與曲妥珠單抗治療有關(guān)。蒽環(huán)類化療藥物與曲妥珠單抗聯(lián)合是HER-2陽性乳腺癌患者的重要治療手段［6］，兩種藥物疊加也增加了CTRCD的發(fā)生風險。研究［9］顯示，曲妥珠單抗組、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇組、曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物組心功能不全的發(fā)生率分別為7%、13%和27%。一項meta分析［10］顯示，化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療與單純化療比較，乳腺癌患者2級以上心功能不全的發(fā)生率明顯增加 （RR = 3.56，95%CI：1.52～8.33，P ＜ 0.001）。本研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療是乳腺癌術(shù)后患者發(fā)生CTRCD的獨立危險因素，與以往研究結(jié)果一致。

表1 各組患者不同年齡CTRCD發(fā)生率比較［n （%） ］Tab.1 Comparison of the incidence rate of CTRCD in different age groups ［n （%） ］

表2 CTRCD發(fā)生的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of the incidence of CTRCD

表3 CTRCD發(fā)生的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression multivariate analysis of the incidence of CTRCD

放療與化療可共同對心臟產(chǎn)生毒性作用。對于已有心臟危險因素 （高血壓糖尿病、吸煙等） 患者，發(fā)生心臟并發(fā)癥的風險更高［11］。本研究顯示術(shù)后輔助治療過程中，放療及放療聯(lián)合曲妥珠單抗對CTRCD的發(fā)生均無影響，這可能與觀察時間較短有關(guān)。有研究［11］表明，放療所致心臟不良反應(yīng)約至治療10年后才會表現(xiàn)出來。研究［12］表明老年腫瘤患者對腫瘤治療的心臟毒性敏感性增高。本研究結(jié)果顯示與≥50歲患者比較，＜50歲患者化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療較單純化療患者CTRCD的發(fā)生率增加 （P ＜ 0.01）。這與既往研究［12］報道不一致，可能與樣本量少，且＞65歲患者少等有關(guān)，因此需擴大樣本量進一步證實。

本研究存在以下局限： （1） 納入的含蒽環(huán)類的化療方案有2種，雖然這2種方案藥物總劑量相似，但由于TEC三藥聯(lián)合化療的不良反應(yīng)比EC-T化療不良反應(yīng)大，患者對藥物的耐受性及依從性差，造成部分患者中途脫落；（2） 手術(shù)方式不同會影響放療方式及劑量選擇，分期手術(shù)和手術(shù)方式也會影響放療時機；（3） 本研究只觀察手術(shù)后6個月CTRCD而沒有長期CTRCD的結(jié)果；（4） 僅為單中心住院患者情況，樣本量較小。

綜上所述，以蒽環(huán)為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療使乳腺癌根治術(shù)后患者CTRCD發(fā)生率增加，是發(fā)生CTRCD的獨立危險因素。因此在應(yīng)用以蒽環(huán)為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療前及治療過程中，應(yīng)仔細評估患者心臟功能，密切監(jiān)測心臟不良反應(yīng)的發(fā)生，進而改善患者預(yù)后。