陳曦 張洪淞 寇天

[摘要] 目的 探討依達拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法對腦出血患者神經功能及血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、骨橋蛋白（OPN）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）表達的影響。 方法 收集我院自2016年1月～2019年2月收治的76例腦出血患者，按隨機數字表法分為兩組，各38例。兩組均給予神經內科常規(guī)綜合治療，對照組加用尼莫地平序貫療法，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合依達拉奉治療。比較兩組神經功能、血腫與周圍水腫體積及療效，檢測兩組血清NSE、OPN、BDNF水平變化情況。 結果 治療后，觀察組NIHSS評分低于對照組（P<0.01）;觀察組總有效率為92.11%，高于對照組的73.68%（P<0.05）;治療后，觀察組血腫體積與周圍水腫體積均小于對照組（P<0.05）;治療后，觀察組血清NSE、OPN低于對照組，BDNF高于對照組（P<0.05）。 結論 依達拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法治療腦出血效果確切，可顯著縮小血腫及其周圍水腫體積，解除血腫占位效應，恢復患者神經功能，改善生化指標。

[關鍵詞] 依達拉奉;尼莫地平;序貫療法;腦出血;神經功能

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）20-0023-04

Effect of edaravone combined with nimodipine sequential therapy on neurological function and expression of serum NSE， OPN and BDNF in patients with cerebral hemorrhage

CHEN Xi1? ?ZHANG Hongsong1? ?KOU Tian2

1.The First Department of Neurology， Jiamusi Central Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi? ?154002， China; 2.Department of Laboratory， Jiamusi Hospital of Traditional Chinese Medicine in Heilongjiang Province， Jiamusi? ?154002，China

[Abstract] Objective To investigate edaravone combined with nimodipine sequential therapy on neurological function and expression of serum NSE， OPN and BDNF in patients with cerebral hemorrhage. Methods 76 patients with cerebral hemorrhage admitted in our hospital from January 2016 to February 2019 were enrolled in the study. They were divided into two groups according to the random number table， with 38 cases in each group. Both groups were given routine comprehensive treatment of neurology， and the control group was treated with sequential therapy with nimodipine. The observation group was treated with edaravone based on the treatment of the control group. The neurological function， hematoma volume and its surrounding edema， and efficacy were compared between the two groups. The changes of serum NSE， OPN and BDNF levels were detected. Results After treatment， the NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group（P<0.01）. The total effective rate of the observation group was 92.11%， which was higher than that of the control group（73.68%）， （P<0.05）. After treatment， the hematoma volume and its surrounding edema volume of the observation group was smaller than that of the control group（P<0.05）. After treatment， the serum NSE and OPN of the observation group was lower than that of the control group， and BDNF of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）. Conclusion Edaravone combined with nimodipine sequential therapy for the treatment of cerebral hemorrhage is effective， which can significantly reduce the volume of hematoma and its surrounding edema， relieve the hematoma occupying effect， restore the patient's nerve function， and improve biochemical indicators.

[Key words] Edaravone; Nimodipine; Sequential therapy; Cerebral hemorrhage; Neurological function

腦出血是由多種因素影響所致腦動脈、靜脈、毛細血管破裂而引起的腦內出血。數據顯示，我國腦出血年發(fā)病率為（60～80）/10萬人，而在腦出血發(fā)生后，1個月內的死亡率達40%，且存活患者中僅有12%～39%不會遺留殘疾，故具有高發(fā)病率、高致殘率及高死亡率的特點[1-2]。當前，臨床上多采取神經內科常規(guī)治療腦出血，但整體療效欠佳，部分預后較差的患者容易出現神經功能損傷。

研究顯示，神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）可以特異性地反映腦組織受損程度，且血清水平與大腦組織萎縮情況呈正相關[3]。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）作為一種分泌型糖基化的多功能蛋白，參與腦出血的病理生理過程，其在血清中的表達上調，是預后不良的獨立危險因素[4]。腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）屬于一種神經元營養(yǎng)因子，可促進神經細胞修復[5]。故上述三種指標均可作為評估腦出血患者治療效果及預后的有效指標。尼莫地平為吡啶類鈣離子拮抗劑，可有效改善腦出血患者腦血流量循環(huán)，加速顱內血腫吸收。依達拉奉屬于一種氧自由基清除劑，可抑制脂質過氧化，減輕腦水腫。本研究重點探討依達拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法對腦出血患者神經功能及血清NSE、OPN、BDNF表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院自2016年1月～2019年2月收治的76例腦出血患者作為觀察對象。納入標準：（1）均經頭顱CT或磁共振（MRI）檢查確診，且均符合《中國急性腦出血診治指南（2014）》[6]中診斷標準;（2）發(fā)病24 h內入院，無腦疝，無再出血傾向;（3）發(fā)病前意識清楚，既往無認知功能障礙;（4）知情同意。排除標準：（1）出血性腦梗死、中重度昏迷以及腦卒中者;（2）合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤者;（3）合并嚴重臟器功能障礙者。按隨機數字表法將納入患者分為觀察組和對照組兩組，每組各38例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

兩組入院后均給予神經內科常規(guī)綜合治療，包括調控血糖、血脂、血壓和抗血小板聚集、控制顱內壓、防治感染及營養(yǎng)腦細胞等。在此基礎上，對照組給予尼莫地平注射液（廣東科倫藥業(yè)有限公司，國藥準字H20043517，規(guī)格50 mL：10 mg）治療，尼莫地平注射液10 mg+0.90%氯化鈉溶液100 mL混勻后，靜脈滴注，1次/d，10 d后，改為尼莫地平片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022719，規(guī)格20 mg），口服，40 mg/次，3次/d。觀察組則在對照組的基礎上加用依達拉奉注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H2018 3405，規(guī)格20 mL：30 mg）治療，依達拉奉30 mg+0.90%氯化鈉溶液100 mL混勻后，靜脈滴注，1次/d。兩組療程均為1個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經功能評估? 治療前后，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）評分評估，內容涵蓋意識與定向力、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視等內容，評分范圍為0～42分，其中，0～1分為正?；蚪跽?2～4分為輕度卒中;5～15分為中度卒中;16～20分為中-重度卒中;21～42分為重度卒中。

1.3.2 血腫體積及周圍水腫體積測量? 治療前后，采用西門子16排螺旋CT進行頭顱掃描，具體參數如下：掃描矩陣：512×512，掃描層厚：10 mm，掃描延遲時間：48～56 s，平均延遲時間：53 s，目標區(qū)分別行5 mm、2 mm的薄層掃描，測量長徑（A）=最大出血層面血腫的長徑，寬徑（B）=最大出血層面血腫的寬徑，層數（M）=顯示有血腫的層面總數，層厚（C）=血腫層面之間的厚度。利用田氏法測量血腫體積及周圍水腫體積，顱內血腫體積（V）=1/6π長徑（A）×寬徑（B）×層數（M）×層厚（C）[7]。

1.3.3 實驗室檢測? 治療前和治療后抽取兩組空腹靜脈血5 mL，經3000 r/min離心10 min，取血清，采用A780全自動生化分析儀（北京松上技術有限公司），利用酶聯(lián)免疫吸附法測定NSE、OPN、BDNF表達情況，操作過程嚴格按照試劑盒（北京潤諾思醫(yī)療科技有限公司）說明書進行。

1.4 療效評定標準[8]

顯效：臨床癥狀、體征及意識障礙明顯好轉，NIHSS評分減少≥45%;有效：臨床癥狀、體征及意識障礙有所好轉，18%≤NIHSS評分減少<45%;無效：臨床癥狀、體征及意識障礙未見好轉，NIHSS評分減少<18%?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件分析，計量資料以（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后神經功能比較

治療后，兩組NIHSS評分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表2。

2.2 兩組療效比較

觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后血腫與周圍水腫體積比較

治療后，兩組血腫體積與周圍水腫體積均較治療前縮小，且觀察組明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

2.4 兩組治療前后血清NSE、OPN、BDNF水平比較

治療后，兩組血清NSE、OPN均較治療前降低，BDNF均較治療前升高，且觀察組血清NSE、OPN低于對照組，BDNF高于對照組（P均<0.05），見表5。

3 討論

腦出血為神經內科常見的一種腦血管意外類型之一，據流行病學調查顯示，腦出血發(fā)病存在明顯季節(jié)性，冬季多發(fā)，夏季少發(fā)，且過度勞累、情緒激動、血壓波動等因素均可誘發(fā)[9]。腦出血的常見病因包括高血壓合并小動脈硬化、微動脈瘤以及顱內靜脈血栓形成等，此類致病因素單獨或綜合作用導致腦血管破裂引起腦實質出血，引發(fā)顱內高壓、腦內水腫、腦組織損傷，由此導致中樞神經系統(tǒng)的原發(fā)性及繼發(fā)性損害，誘發(fā)神經內分泌系統(tǒng)紊亂。此外，腦出血后水腫、血栓形成會壓迫下丘腦及大腦皮質，進一步加重神經功能缺損[10]。腦出血急性期病死率較高，幸存者中大多遺留不同程度的運動、語言、認知及吞咽障礙等后遺癥，嚴重威脅患者生命安全。

尼莫地平為一種鈣離子通道阻滯劑，可選擇性作用于腦血管平滑肌，發(fā)揮擴張腦血管、降低血壓、增加腦血流的藥理作用，有利于減輕血管痙攣、微循環(huán)障礙、血腦屏障破壞等，現階段已逐漸應用于腦血管疾病恢復期[11]。但單獨用藥整體療效與臨床預期存在較大差距。依達拉奉為一種小分子的神經保護劑，可輕易透過血腦屏障，迅速、強效清除腦出血腦水腫后形成的氧自由基，減輕血管內皮細胞、神經細胞及腦細胞的氧化損傷，從而起到保護受損神經細胞的作用[12]。本研究結果顯示，治療后，觀察組NIHSS評分低于對照組，血腫體積、周圍水腫體積小于對照組，且治療有效率高于對照組。提示，依達拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法能夠有效縮小腦出血患者血腫及其周圍水腫體積，解除血腫占位效應，恢復神經功能，提升臨床療效，該結果基本與既往文獻[13]報道一致。分析原因為依達拉奉可減輕腦出血急性期的腦水腫，而尼莫地平序貫療法可減輕或緩解因血管痙攣、微循環(huán)障礙及血腦屏障破壞導致的血管源性腦水腫，二者協(xié)同，能夠更快、更有效地促進局部血液循環(huán)，加速水腫消退。

NSE是一種主要存在于神經元中的糖酵解所需的特異酶，是反映腦出血嚴重程度、神經功能缺損程度靈敏度良好的生化指標，可特異性地反映腦組織受損狀況。研究顯示，NSE水平在重型顱腦損傷后迅速上調，且與患者死亡呈正相關[14]。OPN最早是從骨基質中分離而來的一種多功能蛋白，參與慢性炎癥、纖維化血管及動脈粥樣硬化過程。已有研究證實，NSE與腦出血患者腦出血量、神經功能缺損嚴重程度密切相關，是預后不良的獨立危險因素[15]。BDNF主要分布于杏仁核、海馬及大腦皮質中，參與神經元生長及分化過程，可促進神經元再生。本研究中，治療后觀察組的血清NSE、OPN低于對照組，BDNF高于對照組，提示依達拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法能夠下調腦出血患者的NSE、OPN水平，上調BDNF水平，顯著改善患者的預后。

綜上所述，依達拉奉聯(lián)合尼莫地平序貫療法治療腦出血效果確切，可顯著縮小血腫及其周圍水腫體積，解除血腫占位效應，恢復患者的神經功能，改善生化指標，值得臨床上推廣及應用。

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