陳溢　裴錚　陸文聰　常燕群

【摘要】 目的：報(bào)道1例HRAS基因新發(fā)雜合突變c.34G>A（p.G12S）的Costello綜合征患兒，結(jié)合文獻(xiàn)學(xué)習(xí)該病的病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療。方法：采集患兒病史并觀察患兒的特殊面貌，取患兒及其父母外周血行高精度臨床外顯PLUS的檢測(cè)分析，且在Pubmed上檢索Costello綜合征病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療方法。結(jié)果：患兒有喂養(yǎng)困難病史，并有鼻梁低平、稀疏或卷曲的頭發(fā)、耳位低等特殊面容，并且臨床外顯PLUS檢測(cè)結(jié)果示患兒HRAS基因存在新發(fā)雜合突變c.34G>A（p.G12S），同時(shí)測(cè)序數(shù)據(jù)顯示患兒父母未攜帶此突變，此突變?yōu)樾掳l(fā)突變。結(jié)論：根據(jù)臨床表型，結(jié)合HRAS基因突變分析結(jié)果，該患兒可確診Costello綜合征。臨床上如發(fā)現(xiàn)有不明原因的喂養(yǎng)困難，且有特殊面貌的患兒，均應(yīng)注意有無(wú)Costello綜合征可能，該病需依靠基因分析進(jìn)行確診。

【關(guān)鍵詞】 Costello綜合征; HRAS基因雜合突變; p.G12S; 癌癥易感性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.20.083 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）20-0-02

Costello綜合征（Costello syndrome，CS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，由于激活Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因的同源物（HRAS）的錯(cuò)義突變引起的，表現(xiàn)為特殊面容（稀疏或卷曲的頭發(fā)、眼裂下斜并有內(nèi)眥贅肉、耳位低、鼻梁低平、嘴唇厚、嘴大），喂養(yǎng)困難導(dǎo)致的身材矮小、營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，認(rèn)知障礙，心臟異常（肥厚性心肌病、肺動(dòng)脈狹窄和快速心律失常等），皮膚骨骼肌改變（皮膚粗糙、松弛，關(guān)節(jié)松弛，手足褶皺過(guò)多，腕指的尺側(cè)和跟腱緊繃）及腫瘤易感性（如橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤或膀胱移行細(xì)胞肉瘤）的影響多器官系統(tǒng)的先天性疾病。文獻(xiàn)[1]報(bào)道該病與RasMAPK通道的其他綜合征重疊，尤其是Noonan綜合征。

迄今為止全世界該病患者僅300例左右，據(jù)報(bào)道日本CS發(fā)病率為1∶1 290 000，英國(guó)發(fā)病率至少1∶500 000，估計(jì)該病總發(fā)病率為1∶60 000～1∶100 000[2-3]。我國(guó)該病發(fā)病率尚未統(tǒng)計(jì)。該病目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診需依靠基因檢測(cè)，現(xiàn)報(bào)道1例通過(guò)基因檢測(cè)確診的Costello綜合征患兒，結(jié)合既往已報(bào)道文獻(xiàn)學(xué)習(xí)了解該病臨床表現(xiàn)及分子生物學(xué)特點(diǎn)，提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

先證者，男，52 d，第二胎第二產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生時(shí)無(wú)特殊，出生體重3.2 kg，出生后即出現(xiàn)喂養(yǎng)困難情況，患兒11 d時(shí)因“吃奶欠佳”轉(zhuǎn)入筆者所在醫(yī)院。入院查體：體重2.79 kg，反應(yīng)差，哭聲弱，全身皮膚粗糙、干燥、彈性差伴黃染，未見(jiàn)明顯色素沉著，頸部、雙側(cè)腋下見(jiàn)散在膿皰疹，前囟稍凹陷，3.0 cm×3.0 cm，頭大，頭發(fā)稀疏或卷曲（圖1A），左側(cè)眼瞼下垂并有內(nèi)眥贅肉，眼距增寬，鼻梁低平（圖1B），鼻唇溝明顯，上顎外突，耳位低（圖1C），左側(cè)外耳廓畸形（圖1D），雙手掌褶皺多（圖1E），見(jiàn)脫皮，雙足部褶皺多（圖1F），漏斗胸，心肺查體未見(jiàn)異常，腹部膨隆，腹壁脂肪薄，見(jiàn)腹壁靜脈曲張，腹圍34 cm，四肢末端指趾較長(zhǎng)，雙側(cè)陰囊內(nèi)未觸及睪丸，肌張力偏高，約Ⅰ級(jí)（MAS），肌力Ⅲ級(jí)，生理反射存在，巴氏征陽(yáng)性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：神經(jīng)元特異性烯醇化酶22.28，血串聯(lián)質(zhì)譜氨基酸和?；鈮A檢測(cè)提示一過(guò)性脯氨酸降低，泌尿系彩超提示左側(cè)腎盂見(jiàn)液性分離暗區(qū)，寬度約8 mm，右腎及膀胱未見(jiàn)異常，雙側(cè)輸尿管上段未見(jiàn)擴(kuò)張。心臟彩超提示房水平左向右分流（卵圓孔未閉或小房缺）;咽喉鏡提示喉軟骨發(fā)育不良，喉璞;聽(tīng)力篩查：左側(cè)聽(tīng)力篩查未通過(guò)。吞咽功能障礙評(píng)估提示中度吞咽障礙;NBNA檢查：行為反應(yīng)一般，易激惹，四肢稍緊張。三大常規(guī)、生化、致畸五項(xiàng)、血清葉酸、B12、同型半胱氨酸均未見(jiàn)異常。尿液串聯(lián)質(zhì)譜氨基酸和?；鈮A檢測(cè)未見(jiàn)異常。肝膽脾顱腔超聲均未見(jiàn)異常;胸+腹正位片未見(jiàn)占位性病變;腦電圖示正常新生兒腦電圖;顱腦MRI平掃+增強(qiáng)未見(jiàn)明顯異常。入院后予吞咽功能訓(xùn)練、留置鼻胃管喂養(yǎng)（55～60 ml，間隔3 h喂養(yǎng)1次，其中自吮奶10～20 ml）、皮膚護(hù)理等對(duì)癥處理。結(jié)合患兒病史及特殊面貌，考慮存在遺傳代謝性疾病，采患兒及其父母外周血行高精度臨床外顯PLUS的檢測(cè)和分析，檢測(cè)到HRAS基因雜合突變c.34G>A（p.G12S），同時(shí)測(cè)序數(shù)據(jù)顯示患兒父母未攜帶此突變?；純簲y帶胃管出院，目前尚在門診隨訪過(guò)程中。

1.2 方法

HRAS基因檢測(cè)分析：采集患兒及其父母外周血送廣東省廣州市嘉檢醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)公司，行高精度臨床全外顯的檢測(cè)和分析。

2 結(jié)果

在受檢者HRAS基因發(fā)現(xiàn)c.34G>A（編碼區(qū)34號(hào)核苷酸由G變?yōu)锳）的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致12號(hào)氨基酸由G變?yōu)镾（p.G12S），為錯(cuò)義變異，見(jiàn)圖2。根據(jù)美國(guó)ACMG的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]，該突變?yōu)橹虏⊥蛔儭?/p>

3 討論

本例患兒有特殊外貌、喂養(yǎng)困難及皮膚改變，結(jié)合HRAS基因檢測(cè)，符合遺傳規(guī)律，確診為Costello綜合征。

Costello綜合征是由一位新西蘭兒科醫(yī)生Costello在1971年及1977年分別描述了兩個(gè)不相關(guān)兒童有相似的獨(dú)特的表型而得來(lái)[5-6]。Aoki在2005年證實(shí)是HRAS基因突變導(dǎo)致了Costello綜合征的產(chǎn)生。HRAS基因是第一個(gè)與RAS家族中GTP（鳥(niǎo)苷-5-三磷酸）種系突變相關(guān)的疾病[7]。HRAS有六個(gè)外顯子，五個(gè)外顯子編碼了一個(gè)分子量為21 KDa且有189個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)[8]，在控制細(xì)胞的增殖和分化信號(hào)通路中密碼子12和13的錯(cuò)義突變?cè)诒举|(zhì)上激活GTP的結(jié)合構(gòu)象及下游的激酶的磷酸化，如MAPK、磷脂?；?激酶（P13K）和RalGDS，從而增加了信號(hào)傳導(dǎo)的突變[9-10]。

CS患者中95%以上突變點(diǎn)集中在密碼子12和13上，其中多數(shù)突變點(diǎn)在p.G12，最常見(jiàn)的為p.G12S，并且無(wú)種族差異。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道突變點(diǎn)在密碼子12上的患兒腫瘤易感性較其他位點(diǎn)上突變的患兒高，特別是表現(xiàn)為橫紋肌肉瘤，在確診為CS且有腫瘤的被報(bào)道出的患者中橫紋肌肉瘤發(fā)病率約為8.7%。據(jù)報(bào)道，突變?cè)贕13C的CS患者目前尚無(wú)患惡性腫瘤的病例報(bào)道[11]。

綜上所述，本例患兒經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)后確診為Costello綜合征。多數(shù)Costello綜合征患兒會(huì)有精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，且通常不能生育，預(yù)后較差。在治療上，目前主要是對(duì)癥治療，加強(qiáng)喂養(yǎng)，定期監(jiān)測(cè)血糖、血鈣、心臟彩超，每隔3～6個(gè)月對(duì)腹部和盆腔行超聲檢查篩查橫紋肌肉瘤及神經(jīng)纖維瘤，直到8～10歲為止。從10歲開(kāi)始每年進(jìn)行血尿篩查，以檢測(cè)膀胱癌。

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