楊倩 顧朋穎 白婷婷

1. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，安徽 合肥 230032 2. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院南區(qū)干部病房，安徽 合肥 230036

隨著老齡化社會的不斷進(jìn)展，老年糖尿病(diabetes mellitus，DM)與老年癡呆的患病率在世界范圍內(nèi)逐年增加。研究表明，老年糖尿病可以導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降，老年糖尿病患者中約10.8%～17.5%會轉(zhuǎn)向認(rèn)知缺陷，表現(xiàn)為輕度至中度認(rèn)知功能障礙和學(xué)習(xí)和或記憶力下降，其中這些患者約10%～15%會發(fā)展成癡呆[1]。而骨鈣素(osteocalcin，OC)作為一種內(nèi)分泌激素，除具有調(diào)節(jié)全身代謝功能外，還參與大腦神經(jīng)遞質(zhì)的合成并影響認(rèn)知功能[2]。多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究均發(fā)現(xiàn)血清OC與認(rèn)知功能關(guān)系密切[3-5]，F(xiàn)ang等[6]對2型糖尿病男性患者的研究表明血清OC水平下降，其認(rèn)知功能水平也下降。這提示低OC水平可能為認(rèn)知功能損害的一個(gè)危險(xiǎn)因子。目前老年糖尿病與認(rèn)知功能障礙之間的研究較多[7]，而關(guān)于骨代謝標(biāo)志物—OC與認(rèn)知功能之間的直接影響作用，臨床報(bào)道仍較少。因此本研究旨在通過檢測老年T2DM患者中血清OC水平，并對該人群進(jìn)行認(rèn)知功能評估，探討OC與老年T2DM患者認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究人群

從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院安徽省立醫(yī)院門診和住院部患者中篩選60歲以上老年人98例，其中45例為T2DM患者，另外53例患者為正常人群，所有受試者均無已知認(rèn)知功能障礙病史，近3月無胃腸動力藥物及精神藥物服用史。排除應(yīng)用胰島素的糖尿病患者；繼發(fā)性血糖升高的因素；既往或者目前正在服用性激素、糖皮質(zhì)激素、噻唑烷二酮類、雙膦酸鹽、鈣劑、維生素K、華法林、維生素D等影響骨代謝的藥物；既往有骨折病史；既往有腦血管病史或頭顱影像有腦血管表現(xiàn)；既往有嚴(yán)重低血糖、酮癥昏迷史；既往有甲狀腺功能減退癥病史；既往有顱腦腫瘤、頭顱外傷等疾病史；既往有抑郁癥或其他精神疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙者；合并視聽及肢體障礙者；有酗酒及濫用精神類藥物史。

1.2 研究方法

收集兩組受試者人體測量學(xué)的一般資料，包括受檢者性別、年齡、職業(yè)、文化程度、身高、體重和血壓等，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI=體重kg/身高m2)。同時(shí)檢測兩組受試者一般生化指標(biāo)：空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin alc，Hb A1c)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、空腹血脂[總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)]等。并根據(jù)空腹血糖及胰島素水平計(jì)算胰島素抵抗(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。另外采集每位受試者空腹血標(biāo)本，離心后將血清樣本保存在-80 ℃冰箱中，統(tǒng)一采用放射免疫分析法(radio-immunoassay，RIA)檢測血清OC水平。

最新美國糖尿病指南[8]和中國癡呆與認(rèn)知障礙診療指南[9]均推薦應(yīng)用認(rèn)知功能評估量表對糖尿病合并認(rèn)知功能損害的患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估，主要包括簡易精神量表(mini-mental state examination，MMSE)，臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR)等，而MMSE用于癡呆的篩查(A級推薦)，CDR用于癡呆嚴(yán)重程度的分級評定和隨訪(B級推薦)。因畫鐘試驗(yàn)(clock drawing task，CDT)用于早期癡呆的篩查，可以彌補(bǔ)MMSE的不足。故針對本研究中每位受試者的認(rèn)知功能評估均采用認(rèn)知功能量表(MMSE評分)(包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語言能力、執(zhí)行能力和命名能力)以及畫鐘試驗(yàn)(CDT)，并記錄每項(xiàng)得分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較

兩組間年齡、文化程度以及血脂水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，老年2型糖尿病組中患者BMI、FPG、HbA1C、HOMA-IR水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而骨鈣素水平較對照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

2.2 兩組認(rèn)知功能及分項(xiàng)得分比較

與對照組比較，老年2型糖尿病組中患者M(jìn)MSE評分及分項(xiàng)得分和畫鐘試驗(yàn)得分均下降，其中MMSE總分及定向力、注意力和計(jì)算力下降較為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 老年T2DM組與正常對照組一般資料及骨鈣素水平比較Table 1 Comparison of general data and serum osteocalcin level between elderly T2DM group and normal control group

注：*P<0.05，**P<0.01。

表2老年T2DM組與正常對照組認(rèn)知功能及分項(xiàng)得分比較

Table2Comparison of cognitive function and sub-item scores between elderly T2DM group and normal control group

指標(biāo)糖尿病組(n=45)對照組(n=53)t值P值MMSE評分19.78±8.62623.52±7.1882.379?0.025畫鐘試驗(yàn)1.02±1.8651.40±1.9780.7080.375定向力6.78±3.3367.97±3.0032.362?0.036記憶力2.18±1.0932.55±0.9131.2430.076注意力和計(jì)算力2.69±1.9873.67±1.8262.659?0.014回憶能力1.36±1.3481.85±1.1881.9040.060語言能力1.20±0.7341.28±0.8110.4840.644執(zhí)行能力3.75±1.5424.12±1.3151.6090.054命名1.73±0.6241.82±0.4731.0890.280

注：*P<0.05。

2.3 老年T2DM組中MMSE評分與一般資料相關(guān)性分析

單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，在老年2型糖尿病人群中，MMSE評分與年齡、空腹胰島素水平及胰島素抵抗HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與骨鈣素水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與血脂水平無明顯相關(guān)(P>0.05)。見表3。

2.4 老年T2DM組中骨鈣素水平與認(rèn)知功能及分項(xiàng)得分相關(guān)性分析

單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，骨鈣素水平與MMSE評分、畫鐘試驗(yàn)以及記憶力、注意力和計(jì)算力、執(zhí)行能力均呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。經(jīng)多元逐步回歸分析校正年齡、文化程度、血糖、血脂、BMI等影響后，骨鈣素水平仍與MMSE呈獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表3老年T2DM組中MMSE評分與一般資料相關(guān)性分析

Table3Correlation analysis between MMSE score and general data in elderly T2DM group

因素r值P值年齡/歲-0.322?0.031文化程度/年0.1830.228FPG/(mmol/L)-0.2730.069FINS/(mIU/L)-0.302?0.044HbA1C/%-0.1080.480HOMA-IR-0.426??0.004TC/(mmol/L)0.1410.355TG/(mmol/L)-0.1170.446HDLC/(mmol/L)0.0430.777LDLC/(mmol/L)-0.2500.098骨鈣素/(ng/mL)0.364?0.014

注：*P<0.05，**P<0.01。

表4老年T2DM組中骨鈣素水平與認(rèn)知功能及分項(xiàng)得分相關(guān)性分析

Table4Correlation analysis between serum osteocalcin level and MMSE score as well as sub-scores in elderly T2DM group

因素r值P值MMSE評分0.364?0.014畫鐘試驗(yàn)0.462??0.001定向力0.1950.199記憶力0.325?0.029注意力和計(jì)算力0.470??0.001回憶能力0.2090.169語言能力0.0490.752執(zhí)行能力0.392??0.008命名能力0.2420.109

注：*P<0.05，**P<0.01。

表5老年T2DM組中骨鈣素水平與MMSE相關(guān)性分析

Table5Correlation analysis between serum osteocalcin level and MMSE score in elderly T2DM group

指標(biāo)r值P值多元逐步回歸βSEP值骨鈣素0.3640.0141.2580.3380.001

3 討論

2型糖尿病(T2DM)和阿爾茨海默病(AD)是全球最常見的兩種衰老性疾病，越來越多的證據(jù)表明，老年T2DM與認(rèn)知功能障礙和癡呆有關(guān)，大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者患AD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[10-11]。有研究對824例受試患者隨訪5年，在校正了年齡、性別、受教育程度等因素后，發(fā)現(xiàn)患糖尿病的受試者比非糖尿病受試者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)高65%，風(fēng)險(xiǎn)比1.65，且糖尿病受試者在隨訪期間的認(rèn)知能力減退程度比非糖尿病受試者明顯增快[2]。另外，最近以臺灣地區(qū)人口為基礎(chǔ)的兩項(xiàng)大型研究，并進(jìn)行大約10年的隨訪，結(jié)果提示糖尿病患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是同齡非糖尿病患者的兩倍[12-13]。本研究結(jié)果顯示，老年T2DM組MMSE評分較對照組明顯降低(P=0.025)，尤其在定向力、注意力和計(jì)算力方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036,P=0.014)，這與既往研究一致，表明糖尿病患者更易發(fā)生認(rèn)知功能障礙。目前一些基礎(chǔ)研究認(rèn)為糖尿病腦病和認(rèn)知功能障礙存在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的共同病理機(jī)制，即胰島素抵抗引起糖脂代謝紊亂造成神經(jīng)突觸的可塑性和學(xué)習(xí)記憶改變，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元線粒體功能紊亂而引起大腦退行性疾病[14-16]。該研究中糖尿病組體重明顯高于對照組(P=0.034)，胰島素抵抗(HOMA-IR)更明顯(P=0.041)，且胰島素抵抗與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)(r=-0.426,P=0.004)，表明糖尿病患者的胰島素抵抗除參與肥胖形成機(jī)制外，還影響認(rèn)知功能。

骨鈣素(osteocalcin，OC)是由成骨細(xì)胞特異分泌的，一種維生素K依賴性的非膠原蛋白，研究表明OC參與大腦調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成并影響認(rèn)知功能[17-18]。2013年，Oury等[19]首次在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)OC可以穿過血腦屏障作用于腦干、中腦和海馬來影響幾種與學(xué)習(xí)和記憶形成有關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)(γ-氨基丁酸、5 -羥色胺等)的合成[20]，本課題組前期在2型糖尿病動物模型的研究中也發(fā)現(xiàn)低OC水平與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)[21]，另外多項(xiàng)臨床研究表明2型糖尿病患者中血清OC水平降低，其認(rèn)知功能也下降，并發(fā)現(xiàn)OC水平偏低時(shí)，即時(shí)記憶、延遲回憶、注意力及言語功能均下降[6]。本研究發(fā)現(xiàn)老年T2DM患者中OC水平降低(P<0.01)，且經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)OC水平與畫鐘試驗(yàn)、記憶力、注意力和計(jì)算力以及執(zhí)行能力呈正相關(guān)(P<0.05)，在校正糖尿病患者的年齡、文化程度、血糖、血脂、BMI等因素影響后，OC仍與MMSE評分相關(guān)，表明糖尿病人群高OC水平為認(rèn)知功能的保護(hù)因素，且OC主要影響空間學(xué)習(xí)和執(zhí)行能力相關(guān)的認(rèn)知功能。由于最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清OC水平降低與大腦微結(jié)構(gòu)改變和認(rèn)知能力下降之間存在聯(lián)系[22]，由此可推測OC通過潛在的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制影響大腦微結(jié)構(gòu)，繼而改變認(rèn)知能力。

綜合既往實(shí)驗(yàn)結(jié)果及本研究發(fā)現(xiàn)，OC可能通過胰島素抵抗間接影響神經(jīng)突觸功能或直接作用于大腦微結(jié)構(gòu)來影響認(rèn)知功能，而高OC水平為認(rèn)知功能的保護(hù)因素，這為骨骼內(nèi)分泌循環(huán)與神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系提供了臨床依據(jù)，或許能夠?yàn)槔夏?型糖尿病合并認(rèn)知功能障礙患者尋求新的治療方法帶來福音。由于本實(shí)驗(yàn)中觀察樣本病例數(shù)少，周期短，在后期研究中，還需加大樣本量和隨訪時(shí)間，進(jìn)行跨地區(qū)研究，為血清骨鈣素在老年T2DM患者合并認(rèn)知功能損害的早期診斷提供更多科學(xué)依據(jù)。