李英連 彭李珍 李榮淘

[摘要]目的 探討低分子肝素（LMWH）結(jié)合主動免疫對復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA）患者的臨床治療效果及對患者血液高凝狀態(tài)的改善效果。方法 選取2017年6月～2018年7月于我院就診的68例RSA患者作為研究對象，通過隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各34例。對照組給予主動免疫療法，確定妊娠后聯(lián)合常規(guī)保胎治療。觀察組在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合LMWH治療。比較兩組治療后的保胎成功率、血清D-二聚體（D-D）水平、凝血酶時間（TT）和血流動力學(xué)變化。結(jié)果 治療后，觀察組足月產(chǎn)率、早產(chǎn)胎兒存活率和保胎成功率均高于對照組，而早產(chǎn)胎兒死亡率、流產(chǎn)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組血清D-D水平低于對照組，而TT長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組全血高切粘度、全血低切粘度和血漿粘度均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 LMWH結(jié)合主動免疫治療RSA，能顯著提升保胎成功率，改善患者血液動力學(xué)，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]低分子肝素;主動免疫;復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn);血流動力學(xué)

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）7（a）-0161-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of Low Molecular Weight Heparin （LMWH） combined with active immunization on patients with recurrent spontaneous abortion （RSA） and its influences on hemodynamics. Methods A total of 68 RSA patients in our hospital treated from June 2017 to July 2018 were selected. They were divided into the observation group （34 cases） and the control group （34 cases） according to random number table method. The control group was treated by the active immunotherapy， treating them by the usual preventing miscarriage theory after being pregnant. Based on that， the observation group was treated by LMWH. The success rate of preventing miscarriage， the levels of D-dimer （D-D）， thrombin time （TT） and hemodynamics were observed between two groups. Results The rate for term infant， live premature baby， succeed tocolysis in observation group were higher than those in control group（P<0.05）， the proportions of died premature and aborted gravida were lower than those in control group （P<0.05）. The level of D-D in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）， TT in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）， the blood viscosity， whole blood low shear viscosity and plasma viscosity in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. Conclusion LMWH combined with active immunization has a significant effect on RSA， it can improve patients′ hemodynamics.

[Key words] Low Molecular Weight Heparin; Active immunization; Recurrent spontaneous abortion; Hemodynamics

連續(xù)發(fā)生2次或以上的自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)[1]（recurrent spontaneous abortion，RSA），RSA的發(fā)生與內(nèi)分泌、免疫、感染和凝血功能等因素有關(guān)[2]。目前，血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致的子宮胎盤血流狀態(tài)改變[3]，在RSA的成因研究中越來越引起重視。主動免疫療法是治療RSA的主要方式[4]，通過降低患者免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)水平以減少母體對胎兒的免疫攻擊[5]。低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）可調(diào)節(jié)血栓前狀態(tài)孕婦血液高凝情況[6]，改善胎盤血流灌注，提高保胎成功率，因此被用于RSA的治療。為給RSA患者提供更有效的保胎治療方案，本研究旨在探討LMWH結(jié)合主動免疫治療RSA的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年6月～2018年7月于在我院就診的68例RSA患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各34例。觀察組：年齡22～39歲，平均（27.68±2.34）歲;流產(chǎn)2次者27例，3次者3例，4次及以上者4例。對照組：年齡20～40歲，平均（26.85±2.62）歲;流產(chǎn)2次者28例，3次者4例，4次及以上者2例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者有連續(xù)發(fā)生2次或以上的20周前胎兒丟失[7];②均已簽署知情同意書;③孕婦內(nèi)分泌檢查正常，優(yōu)生四項為陰性，3個月內(nèi)未使用激素類、影響內(nèi)分泌藥物;④患者封閉抗體陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙方中有染色體異常者;②患者對實驗用藥有過敏反應(yīng)者;③患有嚴(yán)重肝腎功能異常、心臟病、自身免疫病等病癥者。兩組的年齡、流產(chǎn)次數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組給予主動免疫療法，以男方的淋巴細(xì)胞行主動免疫。取男方外周靜脈血20 ml，分離得到濃縮淋巴細(xì)胞液，用生理鹽水將淋巴細(xì)胞液稀釋到（2.0～2.7）×107/ml的濃度，在患者前臂內(nèi)側(cè)選取放射狀4～6個點為注射點，每個點經(jīng)皮下注射0.25 ml。21 d后再次注射，連續(xù)注射4次為1個療程。妊娠前后各治療2個療程，孕期有強烈流產(chǎn)癥狀者加強注射2～4次?；颊呓?jīng)查血β-絨毛膜促性腺激素確認(rèn)妊娠后，每日肌注40 mg黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020828，規(guī)格：1 ml∶20 mg），使用至>上次流產(chǎn)孕齡1～2周時。觀察組在此基礎(chǔ)上確認(rèn)妊娠后，直至終止妊娠前24 h每日加用LMWH[兆科藥業(yè)（合肥）有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980166，規(guī)格：2500抗Xa國際單位/支]5000 IU皮下注射，2次/d。期間每周查1次血常規(guī)和凝血功能，用藥期間留意患者有無藥物副作用。當(dāng)血小板基礎(chǔ)值降低50%及以上、APTT升高50%以上和TT升高3倍及以上時，則停用LMWH。記錄并比較兩組治療后的保胎成功率、D-二聚體（D-D）水平、凝血酶時間（TT）和血流動力學(xué)變化。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①保胎成功率：記錄足月產(chǎn)例數(shù)、早產(chǎn)胎兒存活例數(shù)、早產(chǎn)胎兒死亡例數(shù)和流產(chǎn)例數(shù)，保胎成功率=產(chǎn)下活產(chǎn)兒（足月或未足月）的孕婦例數(shù)/本組例數(shù);②D-D水平和TT：在治療前和停止用藥后次日取患者晨起空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清D-D水平，試劑盒由上海太陽生物技術(shù)有限公司提供;另取患者晨起空腹靜脈血2 ml，用日本Sysmex公司的CA7000儀器全自動凝血分析儀測定TT;③血流動力學(xué)：治療前后采集患者外周靜脈血3 ml，用全自動血液流變學(xué)檢測儀檢測患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組保胎成功率的比較

2.2兩組治療前后血清D-D、TT的比較

治療前兩組血清D-D水平、TT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組血清D-D水平均下降，觀察組D-D水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組TT長于治療前，且長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組治療后TT與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后血流動力學(xué)的比較

治療前兩組血流動力學(xué)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組血漿黏度低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而對照組與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

隨著人們生活壓力的增長、內(nèi)分泌疾病發(fā)病率逐漸升高，近年來RSA的發(fā)病率有不斷上升的趨勢，其中部分患者缺乏明顯病因[8-9]。國內(nèi)外研究表明，多數(shù)RSA患者伴有血栓前狀態(tài)[10]，這是一類由多種原因造成的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失調(diào)的病理過程，可使子宮胎盤部位的血液易凝集形成微血栓，引起胚胎流產(chǎn)[11-13]。目前對RSA研究的熱點越來越傾向于從血栓前狀態(tài)入手，以改善患者妊娠結(jié)局。

封閉抗體能避免胚胎父系抗原受到母體免疫系統(tǒng)的殺傷[14]，它的缺乏是造成RSA最主要的免疫因素。主動免疫療法主要通過調(diào)節(jié)封閉抗體生成以減輕胎兒所受的免疫攻擊[15]。而LMWH具有抗凝效果[16]，能改善血栓前狀態(tài)，且對胎兒無致畸作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組妊娠結(jié)局和保胎成功率均高于對照組（P<0.05），提示LMWH聯(lián)合主動免疫在降低RSA患者流產(chǎn)率上有顯著的效果。LMWH主要通過促進組織型纖溶酶原激活物的合成與釋放，增強機體的纖溶功能。因此能改變血液高凝狀態(tài)患者的血栓形成過程，可防止血栓進一步擴展，并溶解已經(jīng)形成的血栓，增加了胎盤組織的血流灌注。這對阻止RSA的發(fā)生、發(fā)展有重要的意義。D-D是纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，它的增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，而TT的延長能反映凝血功能改變。觀察組治療后D-D水平顯著下降、TT延長，血流動力學(xué)顯著改善。相對肝素而言，LMWH不僅有更強的抗栓能力，還能使RSA患者血液中的纖溶因素和抗凝物質(zhì)發(fā)生變化，從而增加胎盤血液流量，保護胎兒供氧量。D-D水平的下降和TT的延長正是這種抗凝作用的體現(xiàn)。王麗[17]研究表明，應(yīng)用LMWH治療RSA患者后可取得較高的活產(chǎn)率，且早產(chǎn)例數(shù)明顯降低，支持本研究結(jié)果。除此之外，LMWH可影響滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)育能力[18]，促進胚胎發(fā)育，并能降低免疫相關(guān)細(xì)胞因子在妊娠免疫中的作用，減少流產(chǎn)的發(fā)生。

綜上所述，LMWH聯(lián)用主動免疫治療RSA效果顯著，可明顯改善患者血流動力學(xué)，緩解血栓前狀態(tài)，對妊娠結(jié)局有重要的意義。

[參考文獻]

[1]朱慧，路妍妍，田耕.丹參注射液與低分子肝素治療胎兒生長受限的臨床療效比較[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2016，16（4）：483-486.

[2]王統(tǒng)菲，賀立穎，劉志蘭，等.重視復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血栓前狀態(tài)診斷[J].婦產(chǎn)與遺傳（電子版），2015，5（3）：37-43.

[3]黃珊珊，羅奕巾.低分子肝素鈣治療病理性高凝復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的價值[J].海峽藥學(xué)，2017，29（7）：160-161.

[4]高穎，鄭嬌妮.主動免疫治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察[J].中國婦幼保健，2018，33（5）：1127-1128.

[5]朱薏.低分子肝素聯(lián)合主動免疫治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的效果[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（5）：793-795.

[6]孟曉楠，牛冉冉.阿司匹林單獨用藥或聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)下復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的對比分析[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2018，29（2）：217-218.

[7]劉丹，李晶晶.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中免疫因素發(fā)生機制與治療的研究進展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2017，24（20）：17-19.

[8]楊云，喬寵.輔助生殖技術(shù)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2017，9（11）：7-9.

[9]周夢波，金哲，許浩，等.中醫(yī)藥治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究概述[J].北京中醫(yī)藥，2017，36（7）：666-669.

[10]徐如意，李娜，馮曉玲.血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中西醫(yī)研究進展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（1）：206-208.

[11]樓蓉，葉平.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血栓前狀態(tài)的中西醫(yī)治療[J].黑龍江中醫(yī)藥，2015，44（5）：34-36.

[12]董雪梅，杜曉鐘，趙翠生，等.血栓形成傾向與反復(fù)自然流產(chǎn)的研究進展[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（2）：197-200.

[13]淦虹霞，蘇放明.血栓前狀態(tài)與妊娠期疾病抗凝治療的相關(guān)問題[J].中國婦幼保健，2015，30（9）：1471-1474.

[14]Pandey MK，Saxena V，Agrawal S.Characterization of mixed lymphocyte reaction blocking antibodies （MLR-Bf） in human pregnancy[J].BMC Pregnancy Childbirth，2003，3（1）：2.

[15]史曉艷，陳銘，石玉玲.淋巴細(xì)胞主動免疫治療對封閉抗體陰性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)后患者外周血Th1/Th2/Th17細(xì)胞因子表達水平變化[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2017，46（10）：1407-1409.

[16]Godal HC.Low molecular weight heparin[J].Tidsskr Nor Laegeforen，1990，110（2）：229.

[17]王麗.低分子肝素在治療原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用[J].中國新藥與臨床雜志，2014，33（9）：692-694.

[18]歐玉華，張建平.低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中應(yīng)用的現(xiàn)狀研究[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2017，9（10）：10-15.

（收稿日期：2019-01-15? 本文編輯：崔建中）