周歡斌

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一類常見的老年關(guān)節(jié)退行性病變，病因尚不明確。目前，KOA被認為與長期負重及不健康的生活習(xí)慣有關(guān)，其發(fā)生機制可能與關(guān)節(jié)軟骨退行性改變及滑膜炎有關(guān)[1]。但最終結(jié)局均會導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)功能障礙，嚴重影響中老年人的生存質(zhì)量。近年來，雙醋瑞因作為一種抗關(guān)節(jié)炎的新藥，療效得到肯定。而傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療關(guān)節(jié)炎方面也有豐富的經(jīng)驗，如外敷、蒸洗、腔內(nèi)注射等均取得了明確的療效，越來越受到重視[2]。本研究旨在探討鹿瓜多肽聯(lián)合雙醋瑞因治療KOA的療效，以期為臨床治療KOA提供參考。

資料與方法

一、資料

1.病例納入與排除標準：(1)納入標準：參照1995年美國風(fēng)濕協(xié)會KOA診斷標準，即年齡≥40歲，1個月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛及晨僵時間≤30 min，同時具有骨擦感及典型的X線表現(xiàn)[3]；符合中醫(yī)辨證分型及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的診斷標準[4]；均簽署知情同意書并通過九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準；治療期間未接受其他KOA藥物治療。(2)排除標準：繼發(fā)性KOA；合并腫瘤、類風(fēng)濕、結(jié)核、炎性病變等；對雙醋瑞因及鹿瓜多肽過敏；有其他器質(zhì)性病變；處于哺乳或妊娠期。

2.病例來源：選取2015年1月至2016年6月在九江市第一人民醫(yī)院門診及住院治療的90例KOA患者作為研究對象。利用分層隨機方法分為雙醋瑞因組、鹿瓜多肽組及聯(lián)合組，每組30例。聯(lián)合組男9例，女21例；年齡(53.00±2.34)(41～71)歲；病程3個月～9年，平均7.2年。雙醋瑞因組男11例，女19例；年齡(56.00±4.18)(43～73)歲；平均病程7.9年(5個月～10年)。鹿瓜多肽組男8例，女22例，年齡(52.00±6.34)(40～71)歲；病程3個月～8年，平均6.4年。3組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

二、方法

1.治療方法：聯(lián)合組、雙醋瑞因組同時予以雙醋瑞因(商品名安必丁，50 mg/粒，Pharama公司，英國)口服，早晚各1粒，持續(xù)治療4周。聯(lián)合組、鹿瓜多肽組同時予以靜脈滴注0.9%生理鹽水250 ml+鹿瓜多肽注射液(商品名松梅樂，4 ml/支，哈爾濱譽衡藥業(yè)公司，中國)8 ml，每天1次，持續(xù)治療4周。

2.觀察指標：比較3組患者治療前后的效果。(1)采用視覺模擬疼痛評分(visual analog scale，VAS)評估疼痛程度，0～10分，無痛為0分，生活不能自理為10分。VAS評分越高表示患者疼痛感越重。(2)采用西安大略麥馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表(Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis index，WOMAC)評估膝關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙和關(guān)節(jié)僵硬指數(shù)，0～10分，分值越高表示程度越劇烈。(3)采用Likert評分法對膝關(guān)節(jié)壓痛度進行評估，根據(jù)患者主訴計分，無痛為0分，劇烈疼痛并逃避為4分。評估治療期間的不良反應(yīng)，包括皮膚紅疹，腹痛、腹瀉，便秘，惡心、嘔吐，反酸、胃寒等。

結(jié) 果

一、3組治療效果

與治療前比較，治療后3組VAS評分、WOMAC評分及膝關(guān)節(jié)壓痛度均明顯改善(均P<0.01)。治療后，聯(lián)合組WOMAC評分與雙醋瑞因組和鹿瓜多肽組相比差異不明顯，但VAS評分及關(guān)節(jié)壓痛度均有所下降，聯(lián)合組的治療效果明顯優(yōu)于雙醋瑞因組和鹿瓜多肽組(表1)。

二、3組不良反應(yīng)發(fā)生情況

3組患者在治療期間均發(fā)生不良反應(yīng)，主要以皮膚過敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)為主，但不良反應(yīng)輕微，在停藥后不良反應(yīng)均消失。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合用藥不會加重治療的不良反應(yīng)(表2)。

討 論

目前，治療慢性骨關(guān)節(jié)炎的藥物有很多，但效果均不甚理想。由于傳統(tǒng)非甾體類和鎮(zhèn)痛類藥物的療效不穩(wěn)定，且長期使用不良反應(yīng)較多，給KOA患者帶來極大的傷害[5]。因此，雙醋瑞因逐漸成為抗KOA的一線藥物，其除了具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用外，還能通過抑制白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor α，TNF-α)等細胞因子促使軟骨基質(zhì)細胞和滑膜細胞生成，從而達到骨與關(guān)節(jié)的修復(fù)重建效果[6]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為，KOA多因年老體弱、勞損失養(yǎng)、血氣淤滯、濕寒邪痹所至，屬“骨痹病”。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對于KOA的治療有豐富的經(jīng)驗，中藥外敷、內(nèi)用及腔內(nèi)注射均取得很好的治療效果。但傳統(tǒng)原藥成分復(fù)雜，且不良反應(yīng)較多，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)支持，這在很大程度上限制了藥物的使用。中藥提取物是相對單一成分的提取，具有高效、低毒的特點，近年來越來越受到臨床的重視[7]。梅花鹿骨有極高的藥用價值，具有強健筋骨、補氣除濕的作用，而瓜籽則具有消淤散結(jié)、止痛消痹的功效，因此從蘆科植物甜瓜種子和鹿科動物梅花鹿骨骼中通過現(xiàn)代科技提取的鹿瓜多肽復(fù)合多肽類制劑能夠誘導(dǎo)成骨細胞增殖，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，從而促進骨生成，并防止骨質(zhì)疏松。鹿瓜多肽富含多種肽類物質(zhì)。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)能夠減少血液中TNF-α的含量，促進細胞修復(fù)因子發(fā)揮作用，達到抗炎的目的；另外，TGF-β還具有促進骨橋蛋白合成膠原蛋白誘導(dǎo)成骨的作用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白屬于酸性糖蛋白，能夠誘導(dǎo)骨細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為軟骨組織。成纖維細胞生長因子能夠通過促進細胞增殖來加速合成骨鈣素和骨膠原蛋白[8]。相關(guān)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，鹿瓜多肽能降低膝關(guān)節(jié)液中NO、IL-1的含量，NO具有促進炎性遞質(zhì)釋放，誘導(dǎo)軟骨細胞凋亡的作用，同時IL-1能夠抑制透明軟骨的合成和關(guān)節(jié)軟骨的降解，改變軟骨的表型，以達到治療關(guān)節(jié)炎的目的[9]。

表1 3組患者治療效果比較分)

注：a表示相較于本組治療前P<0.05，b表示相較于本組治療前P<0.01；c表示與雙醋瑞因組和鹿瓜多肽組比較P<0.05

表2 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

中藥聯(lián)合雙醋瑞因治療KOA在既往臨床治療中取得了長足的進展。王繁盛等[10]采用中藥強骨關(guān)節(jié)沖劑聯(lián)合雙醋瑞因治療KOA，在治療3個月后，患者疼痛明顯緩解，關(guān)節(jié)功能明顯改善。張磊和孫德昱[11]采用獨活寄生湯聯(lián)合雙醋瑞因治療中老年KOA，在治療3個月后，聯(lián)合組顯示出更好的治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療4周后3組均獲得明顯的治療效果，且聯(lián)合組WOMAC評分較單一用藥組有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與樣本量較少以及隨機分組時組間差異有關(guān)。聯(lián)合組VAS評分和關(guān)節(jié)壓痛度明顯下降，說明中西藥物聯(lián)合用藥的療效明顯優(yōu)于單一用藥。同時，聯(lián)合組并不會增加不良反應(yīng)，在停藥后不良反應(yīng)均消失。因此，鹿瓜多肽聯(lián)合雙醋瑞因治療KOA的療效顯著，且安全性較高。其作用機制可能是兩種藥物成分相互疊加和促進的結(jié)果，通過有效改善KOA癥狀和促進關(guān)節(jié)及軟骨的修復(fù)而達到治療目的。本研究受限于樣本量和治療時間，今后將進行大樣本、多中心的研究以進一步探討KOA的發(fā)生機制和遠期治療效果。