端靚靚，劉 偉，施 杰，黃小抗，韓久懷，張 璟

(安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 安慶 246001)

隨著現(xiàn)代血液凈化技術的發(fā)展，尿毒癥患者的長期生存率及生存質量均得到很大改善。但各種并發(fā)癥的出現(xiàn)仍成為困擾尿毒癥患者及臨床醫(yī)師的難題。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是尿毒癥患者維持性透析治療后的常見并發(fā)癥之一，其引起的骨痛、皮膚瘙癢、睡眠困難等癥狀嚴重影響患者的生活，同時也增加了致殘率和心血管病死率[1]。在SHPT早期，尚可以通過限制飲食中磷攝入、應用磷結合劑、活性維生素D及其類似物以及擬鈣劑治療取得良好的療效，但隨著透析時間的延長，甲狀旁腺增生進展為結節(jié)性增生時藥物治療不再敏感，每年仍有1%～2%的嚴重SHPT患者需要行甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy，PTX)[2]。本研究主要回顧性分析PTX治療尿毒癥SHPT的臨床療效和術后并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年10月至2018年3月在安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院行PTX治療的SHPT 52例患者的臨床資料。其中男15例，女37例，年齡18～70歲，平均(43±13)歲。透析齡0.25～14年，平均(7.2±3.3)年，腹膜透析2例，血液透析50例。術前3個月應用骨化三醇沖擊治療的3例，應用西那卡塞治療的5例。所有患者均系初次接受頸部手術，1例患者曾行甲狀旁腺射頻消融治療。臨床表現(xiàn)為骨痛52例，肌腱斷裂1例，肌無力10例，骨骼畸形2例，皮膚瘙癢18例，失眠10例。所有患者符合手術指征。

1.2手術指征和禁忌證 手術指征[3]：①全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)持續(xù)>500 ng/L；②持續(xù)的高磷和(或)高鈣血癥，藥物治療無效；③骨化三醇及西那卡塞治療抵抗；④影像學證實至少有1枚甲狀旁腺增大，直徑超過1 cm，血流信號豐富；⑤臨床癥狀明顯，如難以忍受的皮膚瘙癢、骨痛、失眠等；⑥鈣化防御[4-5]。禁忌證：①晚期腫瘤患者預期生存壽命少于6月；②嚴重心肺功能不全，無法耐受全身麻醉及手術；③嚴重肝功能損害；④嚴重凝血功能異常。

1.3術前檢查及準備 術前常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能、iPTH、凝血常規(guī)檢查，行甲狀腺彩色多普勒超聲、頸部及胸部增強CT及99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射型計算機斷層顯像/計算機斷層掃描核素顯像確定甲狀旁腺位置，心電圖、心臟彩色多普勒超聲、肺功能檢查評定心肺功能能否耐受手術。血液透析患者術前一天常規(guī)行無肝素血液透析。腹膜透析患者行常規(guī)腹膜透析。

1.4手術方法 分為甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術(17例)或甲狀旁腺全切除術(35例)兩種術式。甲狀旁腺全切除+前臂自體移植：全身麻醉后，取胸骨上窩兩指處橫行切一長約6 cm切口，逐層分離皮膚及皮下組織，并向下分離皮膚至胸骨上窩，向上分離至甲狀軟骨，沿頸前線切開頸前組織及頸前肌群至甲狀腺包膜，仔細在雙側甲狀腺外科包膜內(nèi)游離出甲狀腺上下極，探查雙側甲狀腺窩，切除所有甲狀旁腺，同時行頸前中央?yún)^(qū)淋巴脂肪組織的完整切除。術后常規(guī)放置引流條。取體積最小，外觀相對正常的甲狀旁腺切成10枚直徑約1 mm小粒，分別種植于非動靜脈內(nèi)瘺側肢體的前臂肱橈肌內(nèi)。所有切除的甲狀旁腺按部位標記，送術中快速冰凍及術后常規(guī)病理組織學檢查。術中全程以喉返神經(jīng)探測儀監(jiān)測喉返神經(jīng)。甲狀旁腺全切除術手術方法同甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術但不行前臂移植。

1.5術后處理 術后48 h內(nèi)常規(guī)監(jiān)測生命體征，床頭備氣管切開包，觀察切口引流量，注意有無飲水嗆咳、聲音嘶啞、窒息、口周麻木、四肢抽搐等現(xiàn)象的發(fā)生。術后72 h內(nèi)每6～8小時監(jiān)測血鈣、磷1次，隨后改為每日1次，術后常規(guī)靜脈泵鈣，根據(jù)監(jiān)測的血總鈣值調(diào)整劑量，如血鈣>1.8 mmol/L時則逐漸停用靜脈補鈣?？诜⒎ü腔?南通華山藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：190111-14)1～1.5 μg/d，碳酸鈣(珠海經(jīng)濟特區(qū)生物化學制藥廠生產(chǎn)，批號： 190505-09)2～4 g/d。血液透析患者術后1周行無肝素血液透析，使用1.75 mmol/L的高鈣透析液。腹膜透析患者常規(guī)行腹膜透析。

1.6療效判定標準 術后血iPTH<60 ng/L定義為手術成功[6]。術后血iPTH最低值>150 ng/L定義為持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進。術后1周內(nèi)iPTH<60 ng/L，隨后逐漸上升>150 ng/L定義為復發(fā)[7]。

1.7指標觀察 記錄并監(jiān)測患者術前及術后不同時期(1 d、3 d、7 d、1個月、3個月)的血鈣、血磷、的變化；記錄并監(jiān)測術前及術后不同時期( 1 d、1個月、3個月)的iPTH及堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的變化；觀察患者術后骨痛、失眠、皮膚瘙癢等臨床癥狀的緩解情況，以及術后并發(fā)癥、復發(fā)情況。

2 結 果

2.1手術療效 52例患者均順利完成甲狀旁腺切除術，圍手術期無死亡病例發(fā)生。49例患者手術成功，術后第1天iPTH<60 ng/L,手術成功率為94.23%，3例手術未成功。術后患者的骨痛、皮膚瘙癢、失眠、肌無力等癥狀不同程度的緩解。

2.2病理結果 手術共切除52例患者的甲狀旁腺192枚，切除4枚的患者41例(78.88%)，5枚4例(1.92%)，3枚2例(3.85%)，2枚1例(1.92%),6枚1例(1.92%),所有切除甲狀旁腺均提示增生樣改變，其中9例(17.31%)合并甲狀旁腺腺瘤形成。

2.3患者手術前后各項生化指標比較 手術前后血鈣、血磷、iPTH、ALP比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術后1 d、術后3 d、術后7 d、術后1個月、3個月的血鈣和血磷水平低于術前(P<0.05)，術后3 d、7 d的血鈣水平低于術后1 d(P<0.05),術后3 d、術后7 d、術后1個月、3個月的血磷水平低于術后1 d(P<0.05)；術后1 d、術后1個月、術后3個月的iPTH、ALP水平低于術前(P<0.05)。見表1。

表1 SHPT患者手術前后各項生化指標比較

SHPT：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；iPTH：全段甲狀旁腺激素；ALP：堿性磷酸酶；a與術前比較，P<0.05；b與術后1 d比較，P<0.05；-：該時間內(nèi)未進行相關檢查

2.4術后并發(fā)癥和復發(fā)情況 術后無患者出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷、窒息、血腫。39例患者出現(xiàn)低鈣血癥，經(jīng)積極靜脈泵鈣、口服碳酸鈣、阿法骨化醇治療，均未出現(xiàn)抽搐、口周麻木、腹痛、內(nèi)瘺閉塞等癥狀。52例患者術后隨訪6～24個月，平均隨訪(16±5)個月，隨訪期間無死亡及復發(fā)病例。

3 討 論

目前我國45歲以上成年人慢性腎臟病發(fā)病率達10.8%[8]，根據(jù)中華醫(yī)學會腎臟病年會報告，到2015年我國行維持性透析的終末期腎病患者數(shù)量達到44.67萬人[9]。慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂是慢性腎臟病的常見并發(fā)癥之一，慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂患者不僅可以表現(xiàn)為SHPT，還可以引起骨礦化、骨容量、骨線性生長等異常，以及導致心血管、軟組織的鈣化。然而在我國基層醫(yī)院由于缺乏對慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂的認識，透析患者普遍存在高磷、高鈣血癥。國際透析預后和實踐模式研究數(shù)據(jù)顯示，我國59%的規(guī)律血液透析患者存在高磷血癥[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，慢性腎臟病3期即開始出現(xiàn)磷潴留，而高磷血癥是導致SHPT的重要因素，其發(fā)病機制包括抑制klotho蛋白的表達；直接刺激甲狀旁腺細胞過度的增殖及分泌甲狀旁腺激素；導致成纖維細胞生長因子23合成增多，抑制腎臟生成1-α羥化酶，使血鈣降低進一步刺激甲狀旁腺細胞的分泌。同時，低鈣血癥、活性維生素D水平降低、維生素D受體及鈣敏感受體表達下降等均可促進甲狀旁腺激素的分泌與合成。近年來，鈣敏感受體激動劑西那卡塞的應用對于治療SHPT取得了良好的療效。西那卡塞通常被認為是“藥物性甲狀旁腺切除術”，其作用機制在于體內(nèi)發(fā)生變構，與甲狀旁腺細胞膜表面的鈣敏感受體結合，模擬高鈣環(huán)境，“欺騙”甲狀旁腺，從而抑制甲狀旁腺激素分泌和甲狀旁腺細胞增殖。西那卡塞不僅可以糾正高鈣、高磷血癥，降低甲狀旁腺激素水平，也可使很多患者免于接受PTX，降低手術比例。但因價格昂貴，限制了其在基層醫(yī)院的廣泛使用。有研究發(fā)現(xiàn)，無論從療效/收益比還是控制甲狀旁腺激素和ALP方面分析，外科手術治療均優(yōu)于西那卡塞[12-13]。

從20世紀70年代至今PTX開展已有50余年，國內(nèi)外多項研究均認為PTX能迅速改善SHPT患者骨痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀并糾正高磷血癥、降低甲狀旁腺激素水平[14-15]。近年來文獻報道PTX還能降低透析患者的心腦血管病死率[16]。常用的手術方式包括甲狀旁腺次全切除術、甲狀旁腺全切除術、甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術。3種術式均能有效緩解尿毒癥SHPT的臨床癥狀、改善鈣磷代謝紊亂。但究竟何種術式能使患者獲得最大收益，目前仍缺乏前瞻性的多中心大樣本隨機對照試驗。甲狀旁腺次全切除是最早開展的手術方式，創(chuàng)傷小、手術時間短、術后低鈣血癥發(fā)生率低，但復發(fā)率高，復發(fā)后因解剖結構的改變，再次手術困難，且增加了醫(yī)源性喉返神經(jīng)損傷的風險，目前已很少采取此種術式。甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術的優(yōu)點在于不僅能獲得良好的手術效果，而且術后頑固性低鈣血癥發(fā)生率低，術后復發(fā)僅需局麻下切除移植物，較再次頸部探查明顯減少了并發(fā)癥的發(fā)生。既往研究認為甲狀旁腺全切除術易發(fā)生頑固性低鈣血癥和永久性甲狀旁腺功能低下，但目前的研究發(fā)現(xiàn)大部分低鈣血癥是暫時性的，經(jīng)積極補充鈣劑和維生素D后均能糾正[15]，也極少有患者出現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能低下。一些臨床實踐也發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺全切除術后大部分患者都可測出甲狀旁腺激素，推測可能原因有兩種：①胚胎發(fā)育移行過程中留有異位的甲狀旁腺；②術中遺留的少量甲狀旁腺細胞小巢在尿毒癥的體內(nèi)環(huán)境長期刺激下發(fā)生了增生[17]。慢性腎臟病患者iPTH體內(nèi)半衰期為4 min，術后15 min 其水平即可下降50%以上，隨之高鈣、高磷血癥得到緩解。本研究結果顯示，所有患者術后第1天iPTH顯著下降，術后1個月、3個月iPTH均維持在較低水平，與術前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。所有患者血磷術后第1天下降明顯，至術后3個月緩慢上升，術后所有患者骨痛、皮膚瘙癢、肌無力、失眠等癥狀都得到不同程度緩解。49例患者術后 1 d甲狀旁腺激素<60 μg/L，手術成功率為94.23%，術后持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進3例，3例患者均為行甲狀旁腺全切除+前臂自體移植術，分析其可能的原因：異位甲狀旁腺，如胸腺內(nèi)或甲狀腺內(nèi)；額外的甲狀旁腺。研究發(fā)現(xiàn)有2%～12.5%的人存在超過4枚甲狀旁腺[18]。本研究中1例持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進患者，術中切除6枚甲狀旁腺樣組織，快速病理提示均為甲狀旁腺，但術后病理證實僅2枚為增生的甲狀旁腺。如何在術中定位甲狀旁腺成為近年來研究的熱點，張麗娜等[19]報道行術中iPTH監(jiān)測能提示甲狀旁腺是否切除徹底，術后20 min iPTH下降超過88.9%即提示甲狀旁腺切除完全。馮嘉麟等[20]報道在99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射型計算機斷層顯像引導下行PTX，以更好地定位額外及異位的甲狀旁腺，大大縮短手術時間，同時提高手術成功率。陳雋等[21]研究認為術中利用納米碳負顯像可將甲狀旁腺與周圍組織區(qū)分開來，繼而使用99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射型計算機斷層顯像進行功能性辨別定位，對于提高甲狀旁腺定位的成功率和準確率有重要意義。鑒于甲狀旁腺數(shù)目、位置的不確定性，術前的定位顯得極其重要。目前主要的術前定位方法有彩色多普勒超聲、99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射型計算機斷層顯像/計算機斷層掃描核素顯像、增強CT掃描等，本組研究中所有患者術前常規(guī)行上述3項檢查，Lee等[22]對109例SHPT患者采取上述3項檢查進行術前定位，發(fā)現(xiàn)3種方法聯(lián)合使用的靈敏度高達95.4%[16]。本研究中，52例患者平均隨訪時間(16±5)個月，無一例患者復發(fā)，考慮與樣本量小，隨訪時間短有關。本組患者術后無一例發(fā)生喉返神經(jīng)損傷，考慮與所有患者均為初次頸部手術，術中全程使用喉返神經(jīng)探測儀監(jiān)測喉返神經(jīng)，且手術醫(yī)師基本固定，均為經(jīng)驗豐富的熟悉頸部解剖的外科醫(yī)師有關。文獻報道，經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師手術后患者永久性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率低于1%[23]。

低鈣血癥是PTX后最常見的并發(fā)癥，也是手術成功的標志，術前低鈣血癥、高水平的ALP、甲狀旁腺激素都系其發(fā)生的危險因素[24]。術后iPTH水平下降，破骨細胞活性降低，大量鈣沉積于骨組織，再加上腸道吸收鈣減少，導致低鈣血癥的發(fā)生。文獻報道成功PTX后低鈣血癥的發(fā)生率可達到97%，但有癥狀的占1/3～1/2[24]。低鈣血癥臨床表現(xiàn)各異，可以表現(xiàn)為口周麻木、手足搐搦、腹痛、腹瀉等，甚至可以引起肌肉痙攣致骨折、血壓降低致動靜脈內(nèi)瘺閉塞。本研究中39例患者術后發(fā)生低鈣血癥，低鈣血癥發(fā)生率低于上述文獻報道，經(jīng)積極靜脈補鈣，口服阿法骨化醇、高鈣血液透析等治療，無患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，術后3個月49例患者(94.23%)血鈣達到指南建議的范圍。

ALP系反映骨代謝的指標，血清中的ALP主要來源于肝臟和骨骼，本組患者術后3個月ALP下降明顯，與術前相比差異有統(tǒng)計學差異意義(P<0.05)。因本研究已排除肝臟疾病、骨骼疾病的患者，故說明ALP下降與骨的髙轉運狀態(tài)逐漸停止有關，而血鈣、血磷、ALP和iPTH的動態(tài)變化間接反映出術后骨代謝趨于正常。但限于醫(yī)院條件未能檢測骨特異性ALP。多項研究表明骨特異性ALP是反映骨形成狀況與成骨細胞活性的重要指標[25-27]。另有研究認為，與總ALP相比，骨特異性ALP與透析患者死亡率的相關性更強[28]。

綜上所述，PTX治療尿毒癥SHPT癥安全、有效，能明顯緩解患者的臨床癥狀，改善鈣磷代謝紊亂，迅速降低iPTH水平。