蔣文慧，李用國，蘭英華

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，哈爾濱 150001)

布魯菌病是由布魯菌感染引起的人獸共患病，目前仍然是世界上重大的公共衛(wèi)生問題。人類主要通過皮膚或黏膜直接接觸牛、羊等牲畜的分泌物，食用未完全熟透的肉、奶制品而感染，以及通過吸入帶有布魯菌的飛沫、氣溶膠等途徑感染，另外根據(jù)目前的報道，布魯菌病也可能通過血液、母乳喂養(yǎng)、骨髓移植以及性傳播，但仍需要進(jìn)一步的研究[1-2]。對人類致病的布魯菌有羊種、牛種、豬種、犬種布魯菌。其中羊種布魯菌的致病力最強(qiáng)。羊種布魯菌是從布魯菌病脊柱炎中分離出的最常見的菌屬。布魯菌病也是多系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，幾乎可以影響全身各個器官和系統(tǒng)，引起多種并發(fā)癥，其中布魯菌病脊柱炎在骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者中最常見也最嚴(yán)重。根據(jù)報道，全世界不同地區(qū)布魯菌病脊柱炎的發(fā)病率為2%～65%[3]。且在亞急性及慢性的布魯菌病患者中更常見[3-4]。男性由于是家庭和社會的主要勞動力，在畜牧業(yè)中居主要地位，發(fā)病比女性多見。脊柱炎的發(fā)生頻率也隨著年齡的增長而增加，在流行地區(qū)常見于50～60歲的中壯年人群[5]。由于中國的醫(yī)療現(xiàn)狀以及布魯菌病脊柱炎影像學(xué)改變出現(xiàn)較晚，目前此病的誤診率及延遲診斷率仍很高[6-7]。此外，布魯菌病脊柱炎的最佳抗菌方案和治療療程仍然存在爭論，臨床醫(yī)師對此病認(rèn)識不足，治療不規(guī)范，復(fù)發(fā)和后遺癥仍時有報道，患者甚至有可能出現(xiàn)癱瘓，嚴(yán)重影響社會生產(chǎn)力，及時有效的診治可以降低復(fù)發(fā)率、慢性化率以及后遺癥的發(fā)生率。因此，現(xiàn)對布魯菌病脊柱炎的發(fā)病機(jī)制、目前的診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師對布魯菌病脊柱炎的認(rèn)識。

1 發(fā)病機(jī)制

布魯菌可通過攝入、吸入或通過結(jié)膜或皮膚擦傷等途徑進(jìn)入宿主，并通過血液及淋巴循環(huán)進(jìn)行播散，有很強(qiáng)的組織趨向性，能在富含淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)繁殖并長期存活，可能感染機(jī)體各個器官。脊柱炎可能是由遠(yuǎn)處感染灶的微生物通過椎體營養(yǎng)小動脈或椎旁巴特森靜脈神經(jīng)叢到達(dá)脊柱引起[5]。由于上終板的血供較豐富，布魯菌病脊柱炎損傷通常起源于上終板，甚至在疾病的早期階段就引起骨破壞，有時也可累及下終板。炎癥沿著髓腔進(jìn)行擴(kuò)散，引起椎體的其他部分的感染。骨愈合過程也會與炎癥進(jìn)展而同時進(jìn)行，經(jīng)常以前骨贅的形式突出椎體表面。椎間盤起初表現(xiàn)正常，而在后期，布魯菌病脊柱炎通過椎間隙向相鄰椎體延伸，椎間盤也可發(fā)生繼發(fā)性的改變[7-8]。

在血管炎癥化過程中，布魯菌可能滲入腦脊液，在引起脊柱炎的同時出現(xiàn)腦膜炎相關(guān)癥狀。硬膜外腫塊的發(fā)生類似椎間盤突出引起神經(jīng)根或脊髓受壓的表現(xiàn)[3,9]。

2 診 斷

目前布魯菌病脊柱炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為明確的流行病學(xué)接觸史或者生活在布魯菌病高流行地區(qū)、典型的臨床表現(xiàn)及體征、血清凝集試驗檢測陽性(平板或虎紅凝集試驗陽性或者弱陽性，標(biāo)準(zhǔn)試管凝集試驗的效價≥1∶100，或病程持續(xù)時間超過1年的效價≥1∶50)和(或)血液、骨髓、腦脊液和其他體液布魯菌培養(yǎng)陽性[10]，以及脊柱影像學(xué)陽性表現(xiàn)。

2.1臨床特征 布魯菌病脊柱炎早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，急性期主要表現(xiàn)為間斷發(fā)熱、多汗、乏力、肌肉關(guān)節(jié)痛、厭食等癥狀，但局限性背痛是布魯菌病脊柱炎最早期、最重要的癥狀，其中10%～43%的患者也會伴有一定程度的神經(jīng)缺陷表現(xiàn)[7，11]。而亞急性和慢性期患者發(fā)熱、多汗癥狀相較急性期減少，多以乏力、厭食、肌肉關(guān)節(jié)酸痛為主要表現(xiàn)，損傷重的患者也會表現(xiàn)出一些脊髓或神經(jīng)根受壓引起的局部癥狀，如下肢無力、麻痹、感覺障礙，神經(jīng)反射的異常改變等[12]。布魯菌病若得不到及時診治，容易轉(zhuǎn)為慢性，慢性布魯菌病可引起全身性非特異性癥狀，如神經(jīng)官能癥和慢性疲勞綜合征，也可引起骨骼肌系統(tǒng)的一些大關(guān)節(jié)的物理損傷和肌腱攣縮等。

脊柱炎可以影響脊柱任何關(guān)節(jié)，腰椎關(guān)節(jié)受累能占半數(shù)以上病例，以L4～L5最常見(主要原因可能是腰椎區(qū)域血供較其他部位椎體豐富，以及終板退變)，其次是胸椎，頸椎受累的很少見。頸椎損傷雖然少見，但一旦受損極可能導(dǎo)致截癱或四肢癱瘓[8]。Turgut等[13]詳細(xì)報道了452例布魯菌病脊柱炎，其中305例患者的病變部位具有明確的解剖定位，腰椎、胸椎、頸椎、腰骶部、胸腰段損傷的比例分別占68%、14%、7%、9%、2%；98%的患者表現(xiàn)為單節(jié)段損傷，多節(jié)段損傷的僅占2%。在體格檢查上，除了發(fā)熱、肝、脾腫大及淋巴結(jié)腫大等常見布魯菌病體征外，有些患者還可表現(xiàn)為脊柱壓痛、Laseque試驗陽性。馬尾綜合征或脊髓綜合征相對罕見，可表現(xiàn)為感覺及運(yùn)動障礙、膀胱功能喪失、反射減弱或消失等[12-14]。

2.3影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查有助于布魯菌病脊柱炎的診斷，可以預(yù)防布魯菌病合并膿腫的延遲的臨床表現(xiàn)導(dǎo)致的漏診，脊柱CT以及磁共振成像的廣泛應(yīng)用提高了布魯菌病脊柱炎及椎旁膿腫的診斷率。據(jù)報道，布魯菌病脊柱炎中局部膿腫形成的發(fā)生率為21%～42%[4]。但在一些經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的地區(qū)，脊柱X線檢查的應(yīng)用仍較普遍。X線診斷脊柱炎有很大的局限性，典型改變一般要在出現(xiàn)癥狀后3個月才可見，不利于疾病的早期診斷。

2.3.1布魯菌病脊柱炎的典型X線表現(xiàn) 病灶常呈多灶性，一般表現(xiàn)為邊緣型的骨質(zhì)破壞，而楔形改變及死骨形成少見。早期主要表現(xiàn)為較小的骨質(zhì)疏松灶，一段時間后出現(xiàn)不規(guī)則的邊緣分界清晰的蟲蝕狀骨質(zhì)破壞表現(xiàn)，呈軟組織密度影。病變后期可出現(xiàn)骨質(zhì)增生、硬化，形成外側(cè)骨贅向鄰近椎體邊緣延伸[16]。

2.3.2布魯菌病脊柱炎的基本CT表現(xiàn) CT顯示早期呈溶骨性破壞(終板和椎板骨溶解)，通常是多個椎體受累，以及一些骨贅介導(dǎo)的破壞。隨后，出現(xiàn)椎體的增生硬化、骨贅增生、骨橋形成、終板硬化、椎體骨質(zhì)疏松等。一般情況下，椎體邊緣骨質(zhì)破壞較常見，骨質(zhì)破壞灶多為小的多發(fā)灶，邊界不清，破壞明顯時可致椎體皮質(zhì)輪廓缺損。對于病程較長或者慢性布魯菌病患者，新生骨形成部位與破壞新病灶可混雜在一起，破壞區(qū)周邊病變椎體呈高密度改變，可見明顯的增生硬化。CT檢查還可出現(xiàn)“花邊椎”特征，這種特征是由椎體邊緣性破壞后呈棱狀變形、骨膜增生、肥厚、鈣化而形成的“唇樣”骨贅加上其間破壞灶構(gòu)成[17-18]，同時可見骨質(zhì)增生硬化但無死骨形成，部分病變椎旁韌帶有鈣化。椎間盤及滑膜軟骨破壞灶呈等密度改變，骨關(guān)節(jié)面也可見增生硬化。

2.3.3布魯菌病脊柱炎的基本磁共振成像表現(xiàn) 椎體邊緣可以看到小而多發(fā)的骨破壞灶，破壞灶在T2加權(quán)成像呈不均勻的等或稍高信號，而T1加權(quán)成像呈低信號，壓脂相呈高信號，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化。病灶周圍出現(xiàn)低信號，提示周圍有硬化帶形成。椎間盤發(fā)生破壞時呈長T1，長T2或混雜長T2信號改變，可見椎間隙變窄。椎間盤病變在冠狀位更易觀察，典型改變?yōu)殛P(guān)節(jié)面的不規(guī)則破壞，關(guān)節(jié)間隙內(nèi)可見線條樣長T1、長T2信號，為關(guān)節(jié)腔積液征象。椎旁膿腫形成者椎旁可見不均勻信號的軟組織影，T1加權(quán)成像呈低信號，T2加權(quán)成像呈等或稍高信號，壓脂相高信號。膿腫多數(shù)較局限，壁較薄，增強(qiáng)掃描亦可見不均勻強(qiáng)化[17-19]。

脊柱CT及磁共振成像都有各自的優(yōu)勢，CT能較早發(fā)現(xiàn)受累椎體上較小的骨質(zhì)破壞及增生硬化，而磁共振成像敏感性和特異性比CT更高，且具有良好的軟組織分辨能力，能更敏感地發(fā)現(xiàn)椎體的早期改變，與CT相比，能夠更好地與一些其他的脊柱病變進(jìn)行鑒別，如結(jié)核性、化膿性脊柱炎，脊柱轉(zhuǎn)移瘤、退行性病變等[20-21]。另外磁共振成像在準(zhǔn)確定位病變范圍，評估治療效果，發(fā)現(xiàn)椎旁及腰大肌等部位膿腫方面更有優(yōu)勢。因此，脊柱磁共振成像仍是診斷布魯菌病脊柱炎首選的影像學(xué)檢查方法。

3 治 療

3.1藥物治療 對于布魯菌病脊柱炎的治療，目前最有效的治療方案及最佳的治療療程仍然存在爭議，復(fù)發(fā)是布魯菌病脊柱炎治療中的一個重要問題，根據(jù)目前不同的報道，布魯菌病脊柱炎復(fù)發(fā)率在0%～15%[22-23]。對于一些慢性布魯菌病及存在后遺癥的患者仍不能很好地解除患者的痛苦。

布魯菌病抗菌藥物的主要作用是治療布魯菌病、緩解癥狀和體征，防止復(fù)發(fā)。早期、足量、足療程聯(lián)合使用多西環(huán)素、鏈霉素、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明和利福平進(jìn)行抗菌治療可取得良好的效果。世界衛(wèi)生組織推薦的布魯菌病一線治療方法為多西環(huán)素口服6周加上氨基糖苷類(鏈霉素，肌內(nèi)注射1 g/d，2～3周)，替代的治療方案為多西環(huán)素聯(lián)合利福平口服方案治療6周。世界衛(wèi)生組織推薦布魯菌病脊柱炎的療程應(yīng)達(dá)8周甚至更久[14]。

由于世界衛(wèi)生組織推薦的兩種藥物聯(lián)合治療方案具有較高的復(fù)發(fā)率及治療失敗率，臨床醫(yī)師進(jìn)行了相應(yīng)的探索，對比不同方案的療效，以求尋找最佳的治療方案及治療療程。Hashemi等[24]將219例布魯菌病患者隨機(jī)分成三組，分別給予多西環(huán)素+鏈霉素、多西環(huán)素+利福平及左氧氟沙星+利福平方案治療，證實(shí)一線治療方案中多西環(huán)素+鏈霉素方案療效更好。此外，臨床醫(yī)師也進(jìn)行了隨機(jī)前瞻性研究，對比評估了兩種及三種抗生素聯(lián)合治療布魯菌病脊柱炎的療效，兩種抗生素治療復(fù)發(fā)率較高，三聯(lián)治療方案可獲得較滿意的治療效果，其中以鏈霉素(肌內(nèi)注射，1 g/24 h，15 d)+多西環(huán)素(口服，100 mg/12 h，45 d)+利福平[口服，15 mg/(kg·d)，45 d]組合抗炎療效最好，復(fù)發(fā)率最低，而多西環(huán)素+利福平+復(fù)方新諾明、多西環(huán)素+利福平+環(huán)丙沙星以及多西環(huán)素+利福平+復(fù)方新諾明其他三聯(lián)不同治療方案的組合經(jīng)研究證明在療效上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實(shí)鏈霉素治療布魯菌病療效確切[25-26]。另外，研究者也對最佳的治療療程進(jìn)行了相關(guān)探索，但均是基于小樣本結(jié)果的分析，目前對最佳療程爭議較大。一些專家認(rèn)為，多種抗生素聯(lián)合治療3個月對布魯菌病脊柱炎的治療有效，但仍有一定的復(fù)發(fā)情況。Ioannou等[27]對18例布魯菌病脊柱炎患者給予至少3種抗生素聯(lián)合治療，療程 24～72 周，平均48周，僅1例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥，其他患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，認(rèn)為長期服用三聯(lián)抗生素治療至少6個月對治療布魯菌病脊柱炎有效。鑒于以往的研究結(jié)果，抗生素的聯(lián)合治療方案選擇種類較多，兩聯(lián)抗生素聯(lián)合治療復(fù)發(fā)率高，目前比較有效的布魯菌病脊柱炎治療方案是長期應(yīng)用至少三聯(lián)抗生素，多西環(huán)素+利福平+鏈霉素療效好，復(fù)發(fā)率低。其他不同的用藥方案也都能取得較好的療效，治療療程似乎比抗生素的選擇更為重要[27-28]。根據(jù)患者的癥狀緩解情況及影像學(xué)復(fù)查情況把握治療時間，必要時應(yīng)延長至6個月，甚至更久。

3.2手術(shù)治療 手術(shù)干預(yù)是治療布魯菌病脊柱炎的最后一個選擇。手術(shù)治療可控制疾病發(fā)展，改善臨床癥狀。對于既往足量、足療程抗生素正規(guī)治療2個療程以上癥狀仍無明顯緩解者，可通過手術(shù)清創(chuàng)改變局部環(huán)境，使病變部位可達(dá)到更高的血藥濃度。藥物治療能夠在短時間內(nèi)控制疾病進(jìn)展，使紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)快速降低。對于存在較大的椎體破壞灶(≥1 cm)或出現(xiàn)影響脊柱穩(wěn)定性的關(guān)節(jié)突破壞或病理性骨折改變[29]，馬尾或脊髓綜合征、神經(jīng)根病變、脊髓受壓以及硬膜外膿腫或脊柱漸進(jìn)性塌陷時[30]，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。在內(nèi)科藥物治療控制基礎(chǔ)上，對符合手術(shù)指征的患者進(jìn)行外科治療效果更好。

4 結(jié) 語

隨著脊柱CT及磁共振成像的廣泛應(yīng)用，布魯菌病脊柱炎的診斷率得到了大大提高。早期通過臨床表現(xiàn)及影像學(xué)、實(shí)驗室檢查及時作出診斷，給予聯(lián)合、足量、足療程的治療有利于改善患者預(yù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)。目前長療程應(yīng)用至少三種抗生素聯(lián)合治療布魯菌病脊柱炎患者被多數(shù)專家所接受。根據(jù)患者的癥狀緩解情況及影像學(xué)復(fù)查情況選擇治療療程，必要時需延長至6個月，甚至更久。由于長期使用抗生素，藥物不良反應(yīng)風(fēng)險增加的同時，也增加了發(fā)生耐藥的風(fēng)險，給患者帶來長期服藥痛苦的同時，也增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，已有研究樣本量相對較少，治療時間的控制仍存在爭議，為探索最佳的治療方案及療程，多中心大樣本的前瞻性研究會更具有說服力。