聶 萃，劉莉莎，周 燕△

(1.重慶市第四人民醫(yī)院,重慶 400014；2.重慶市人民醫(yī)院江北院區(qū)，重慶 400020)

肝硬化臨床癥狀表現(xiàn)多樣，出血是其中最為突出的表現(xiàn)，同時也是肝硬化終末期表現(xiàn)之一[1-2]。肝硬化出血的發(fā)生機(jī)制為，肝細(xì)胞的損傷及肝功能下降導(dǎo)致凝血系統(tǒng)出現(xiàn)生理性凝血和抗凝系統(tǒng)的失衡，引發(fā)血小板數(shù)量減少及功能障礙，并導(dǎo)致出血并發(fā)癥，進(jìn)一步加重肝硬化病情甚至威脅生命[3]。對肝硬化患者出血傾向的研究有助于及早進(jìn)行出血的預(yù)防干預(yù)，改善患者預(yù)后。本研究以凝血指標(biāo)及血小板參數(shù)為突破口，分析了肝硬化患者相關(guān)指標(biāo)的變化，旨在為肝硬化出血的預(yù)測提供新思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2014年7月至2017年12月重慶市第四人民醫(yī)院收治的肝硬化患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙型肝炎防治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)臨床、生化及影像學(xué)檢查確診；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期使用凝血相關(guān)藥物者；合并影響凝血功能血液病者。符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者共88例，男59例、女29例；年齡39～78歲，平均(50.2±10.2)歲。另擇同期于重慶市第四人民醫(yī)院體檢的30例健康者作為對照組，男18例、女12例，年齡37～77歲，平均(49.6±9.3)歲，對照組受試者經(jīng)檢查無肝功能及血常規(guī)異常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會知情同意，患者簽署同意書。

1.2方法 指標(biāo)測定：采集受試者晨起空腹靜脈血，采用發(fā)過STAG公司全自動血凝分析儀及配套試劑盒檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血因子(FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ)凝血活性、血漿蛋白質(zhì)C(PC)、血漿抗凝血酶原(AT-Ⅲ)水平。采用日本Sysmex公司全自動血細(xì)胞計數(shù)儀進(jìn)行血小板計數(shù)(PLT)及血小板平均容積(MPV)檢測。分組方法：根據(jù)肝功能分級Child-Pugh分級[5]將患者分為Child-Pugh A級(32例)、Child-Pugh B級(30例)、Child-Pugh C級(例)；按照是否出現(xiàn)出血傾向(牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀點瘀斑、嘔血等)將患者分為有出血傾向組(38例)及無出血傾向組(50例)。

2 結(jié) 果

2.1不同肝功能分級患者凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)的變化 不同肝功能分級患者各凝血指標(biāo)及血小板參數(shù)比較差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較，肝硬化患者PLT、FIB、PC、AT-Ⅲ、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等指標(biāo)顯著下降(P<0.05)，肝硬化患者上述指標(biāo)水平隨肝功能分級的升高而下降(P<0.05)；與對照組比較，肝硬化患者M(jìn)PV、PT、APTT等指標(biāo)顯著升高(P<0.05)，肝硬化患者隨肝功能評級增加而升高(P<0.05)。見表1。

表1 不同肝功能分級患者凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)變化

注：與對照組比較，aP<0.05;與Child-Pugh分級A級患者比較，bP<0.05；與Child-Pugh分級B級患者比較，cP<0.05

2.2有/無出血傾向肝硬化患者凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)變化 有出血傾向肝硬化患者PLT、FIB、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等指標(biāo)顯著低于無出血傾向肝硬化患者(P<0.05)；MPV、PT、APTT、PC、AT-Ⅲ等指標(biāo)顯著高于無出血傾向肝硬化患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)與肝硬化患者出血傾向相關(guān)性分析 對肝硬化患者是否有出血傾向進(jìn)行賦值(有出血傾向為1，無出血傾向為0)，分析其與凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)的相關(guān)。PLT、FIB、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等指標(biāo)與出血傾向呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.415、-0.521、-0.341、-0.304、-0.333、-0.374，P<0.05);MPV、PT、APTT、PC、AT-Ⅲ等指標(biāo)與出血傾向呈正相關(guān)(r分別為0.321、0.425、0.417、0.441、0.387，P<0.05)。

表2 有/無出血傾向肝硬化患者凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)變化

3 討 論

肝臟作為機(jī)體重要代謝器官，血漿大部分凝血因子、抗凝血因子及纖溶酶等物質(zhì)均在肝臟中合成，在維持機(jī)體正常凝血及抗凝平衡中發(fā)揮重要作用[6]。肝硬化發(fā)生后肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致機(jī)體凝血功能失常，出現(xiàn)出血傾向。評估肝硬化患者出血傾向?qū)︻A(yù)防不良出血事件發(fā)生、改善患者預(yù)后具有重要意義。

凝血因子及抗凝血因子的平衡狀態(tài)變化是引發(fā)機(jī)體異常出血的重要因素。本研究針對FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等凝血因子及PT及APTT等指標(biāo)進(jìn)行研究，其中FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等均由肝臟合成，PT及APTT分別為反映凝血因子水平及活性的指標(biāo)，這些指標(biāo)均可反映機(jī)體凝血功能的改變[7]。與低肝功能分級及無出血傾向患者比較，高肝功能分級及有出血傾向的患者FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ水平更低及PT及APTT更長，提示肝功能降低可伴有凝血功能的下降，可能也與肝硬化患者出血傾向的發(fā)生有關(guān)。包英等[8]報道，在乙肝、肝硬化及肝衰竭患者中隨肝功能下降，PT、APTT等凝血活性指標(biāo)均顯著下降，本研究與其研究結(jié)果類似。分析肝硬化引發(fā)凝血功能下降的原因，一方面，肝臟可合成除FⅢ、FⅥ外所有凝血因子，隨著肝硬化的發(fā)生及進(jìn)展，可伴有多種凝血因子合成減少，且水平隨肝功能損傷程度的改變而變化；另一方面，膽汁合成、排泄功能障礙減少也可引發(fā)脂溶性維生素K的代謝障礙，導(dǎo)致維生素K依賴型凝血因子失去功能活性，凝血因子含量及活性下降[9]。除常規(guī)凝血因子含量及功能，本研究也分析了PC、AT-Ⅲ等指標(biāo)的水平變化，AT-Ⅲ及PC均為肝臟合成滅活凝血因子的物質(zhì)，在生理性抗凝系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[10]。本研究示隨肝功能評級升高，AT-Ⅲ及PC活性均顯著降低，提示抗凝血因子的活性同樣與肝臟損傷程度相關(guān)。值得注意的是，有出血傾向患者AT-Ⅲ及PC活性顯著高于無出血傾向患者，提示有出血傾向患者仍保留較強(qiáng)的抗凝活性，可能為患者出血風(fēng)險增加的原因；這也提示對于肝硬化患者來說，僅根據(jù)肝臟損傷程度進(jìn)行出血風(fēng)險的評定有一定局限性，評估時仍需結(jié)合患者自身凝血及抗凝血異常狀態(tài)來加以判斷。

除凝血因素外，血液中血小板成分改變也是出血傾向發(fā)生的重要原因。PLT是反映血小板新生、凋亡情況的指標(biāo)；MPV為反映血小板功能活性的指標(biāo)[11]。本研究顯示，隨著肝功能損傷程度的加重，患者PLT降低而MPV升高，提示肝硬化患者均存在血小板減少及血小板體積的增大，且隨病情嚴(yán)重程度增加而更甚，這一結(jié)論與林秀清[12]等報道的肝硬化患者血小板參數(shù)的變化相符。分析肝硬化與血小板成分改變的關(guān)系，肝硬化患者血小板減少可能與肝硬化門脈高壓、肝臟合成促血小板生成素降低等因素相關(guān)。另外，乙肝病毒也會通過抑制骨髓巨核細(xì)胞減少血小板的生成。肝硬化患者M(jìn)PV增高則可能是因為血小板水平的降低導(dǎo)致巨核細(xì)胞生成血小板作用代償性升高，導(dǎo)致新生血小板未成熟即進(jìn)入血液中，同時，肝臟功能損傷引發(fā)血清蛋白水平降低，導(dǎo)致骨髓巨核細(xì)胞生成大體積血小板增多[13-14]。對出血傾向肝硬化患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示有出血傾向患者PLT較低，MPV較高，且兩者分別與出血傾向呈負(fù)相關(guān)及正相關(guān)，提示血小板數(shù)量減少或血小板功能活性的變化可能為導(dǎo)致患者具有出血傾向的原因。

肝硬化患者凝血因子及血小板參數(shù)的改變可能為評估患者肝損傷嚴(yán)重程度、監(jiān)測出血傾向的有效指標(biāo)。但是，本研究局限性在于樣本量較少，且存在一定地域限制性；另外本研究僅納入常見凝血指標(biāo)，指標(biāo)上難以準(zhǔn)確評估凝血功能，針對這些不足，本課題組仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，進(jìn)行進(jìn)一步多中心研究，另外增加更能代表凝血酶水平的指標(biāo)，以期全面評估患者凝血功能與出血傾向及肝功能之間的關(guān)系。

4 結(jié) 論

通過對血小板參數(shù)及凝血、抗凝血相關(guān)因子的變化情況的評估可綜合評價肝硬化患者消化道出血風(fēng)險及肝功能下降程度，對于指導(dǎo)肝病病情評估、臨床治療以改善患者預(yù)后具有一定的臨床意義。