王湘萍 黃超源 梁 婷 湛永滋 毛 艷 黃昌杰

(廣西醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院暨南寧市第二人民醫(yī)院腫瘤科，南寧市 530031)

惡性腫瘤是嚴重威脅我國居民健康的一大類疾病[1]。2015年中國惡性腫瘤新發(fā)病例和死亡病例分別占全球惡性腫瘤新發(fā)病例和死亡病例的23.7%和30.2%[2]。2015年廣西腫瘤登記地區(qū)常見發(fā)病與死亡的惡性腫瘤為肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、鼻咽癌和宮頸癌[3]。在過去的10余年里，得益于診療水平的提高，靶向藥物等新治療手段的出現(xiàn)，惡性腫瘤患者的生存率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢[4]。廣西屬于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，靶向藥物等新藥價格昂貴，對多數(shù)患者來說此類藥物高不可攀，因此探索有效的腫瘤治療手段仍是當前的工作重點。低頻超聲利用低功率(頻率為20 kHz、功率≤2 W)超聲波輻射經(jīng)外周靜脈注入血管內(nèi)的微泡劑，利用超聲空化熱效應，以腫瘤新生血管為靶目標，通過瞬間高熱損毀腫瘤新生血管管壁進而誘發(fā)血管內(nèi)血栓形成，阻斷腫瘤的營養(yǎng)通路，引起局部腫瘤細胞壞死，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的[5-6]。我科開展了低頻超聲聯(lián)合化療應用于晚期惡性腫瘤的臨床研究，取得一定的療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月至2019年4月我院收治的42例晚期惡性腫瘤患者，其中男24例，女18例，年齡31～70歲。腫瘤類型：原發(fā)性肝癌6例，乳腺癌7例，宮頸癌4例，前列腺癌1例，肺癌5例，鼻咽癌2例，結(jié)直腸癌6例，卵巢癌3例，膀胱癌3例，膽管癌1例，胃癌4例。所有患者的診斷經(jīng)過病理學、組織學證實?；颊咧绹鴸|部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≤2分，預期生存時間在3個月以上，心電圖、生化及血常規(guī)、凝血功能等檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯的化療禁忌證及低頻超聲治療禁忌證。

1.2 治療方法

1.2.1 低頻超聲 治療前與患者及家屬溝通，說明該法是一種無創(chuàng)療法，通過抑制腫瘤新生血管達到控制腫瘤生長的目的；治療中無明顯不良反應，偶爾可能出現(xiàn)局部針刺樣隱痛；治療前患者均簽署知情同意書。在B超下對治療區(qū)域和部位進行定位，在腫瘤外延和腫瘤區(qū)域選取兩個以上治療靶點，并對治療靶點用防水筆進行標記?；颊呷“肱P位或臥位，建立靜脈輸液通道，予0.9%氯化鈉注射液250 mL進行靜脈滴注，并將靜脈輸液時間控制在1 h左右。將醫(yī)用耦合劑涂抹在治療部位皮膚，隨后靜脈緩慢注射CO2微泡劑(配方：注射用維生素C 1.0 g+0.9%氯化鈉注射液4 mL+5%碳酸氫鈉注射液10 mL+羥乙基淀粉40氯化鈉注射液15 mL)，控制注射時間在30～50 s。使用微泡劑后，對經(jīng)B超確定的治療部位及范圍進行低頻低功率超聲多點多次輻射治療，超聲治療探頭應同B超探測的方向一致；治療中，每10 min注入微泡劑1次，共3次。治療中注意觀察患者有無不適反應。該治療每次30 min，1次/d，連續(xù)治療6 d，間隔1 d，12次為1療程。

1.2.2 化療方案 5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑(FLOFOX6)、吉西他濱+順鉑、紫杉類+鉑類、奧沙利鉑+卡培他濱、伊立替康等。

1.3 觀察指標 每周行血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查；每兩周期行CT或MRI檢查，進行療效評價及治療前后ECOG評分、疼痛評分。實體瘤療效評價標準(RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)以及病情進展(PD)?？陀^緩解率(ORR)為(CR+PR)例數(shù)占所有病例的百分比，疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)例數(shù)占所有病例的百分比。ECOG評分分為0～5分：其中0分表示患者可以正?；顒樱?分表示患者有癥狀顯現(xiàn)，但是基本上可以自由活動；2分表示需要臥床，白天臥床時間在50%以下；3分表示患者白天臥床時間在50%以上；4分表示臥床不起；5分表示死亡。利用視覺模擬評分(VAS)進行疼痛評估：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛；4～7分為中度疼痛；8～10分為重度疼痛。不良事件(AE)分級：按照美國國家癌癥研究所-常見毒性反應標準進行評價和分級，共分成Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學方法 利用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，治療前后的等級資料比較用秩和檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 42例可評價療效的患者中，PR 17例(40.5%)，SD 16例(38.1%)，PD 9例(21.4%)；ORR為40.5%，DCR為78.6%。

表1 近期療效統(tǒng)計表

2.2 ECOG評分 治療前，ECOG評分為0分10例(23.8%)，1分25例(59.5%)，2分7例(16.7%)；治療后，ECOG評分為0分23例(54.8%)，1分9例(21.4%)，2分10例(23.8%)。治療前后ECOG評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(u=2.041，P=0.041)。

2.3 疼痛情況 治療前，無痛18例(42.9%)，輕度疼痛14例(33.3%)，中度疼痛10例(23.8%)，重度疼痛0例；治療后，無痛33例(78.6%)，輕度疼痛6例(14.3%)，中度疼痛3例(7.1%)，重度疼痛0例。治療前后疼痛情況比較，差異有統(tǒng)計學意義(u=3.322，P<0.001)。

2.4 不良反應 不良反應主要包括骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征等，均為化療常見的不良反應。本研究中，Ⅲ度以上骨髓抑制有4例，多數(shù)不良反應為Ⅰ～Ⅱ度，不良反應輕；低頻超聲的不良反應表現(xiàn)為局部皮膚微紅，無皮膚燙傷、破潰。見表2。

表2 低頻超聲聯(lián)合化療的不良反應匯總表

2.5 典型病例分析 (1)例1，男，63歲，功能狀態(tài)評分(PS評分)2分，因“確診肺癌3月余”于2018年12月26日入院，外院行右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢提示低分化鱗癌。胸部CT提示左肺癌，右肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。查體：右側(cè)鎖骨上可見一隆起的腫大淋巴結(jié)，局部皮膚發(fā)紅伴少許滲血、滲液。 診斷：左肺低分化鱗癌Ⅳ期。予紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑化療2周期，同時予低頻超聲治療2療程共計24次?；颊呓?jīng)低頻超聲聯(lián)合化療后右側(cè)鎖骨上腫大淋巴結(jié)基本消退。

(2)例2，女，51歲，PS評分為2分。因“宮頸癌術后1年余，肛門墜脹、排便困難10余天”于2019年1月11日入院?；颊哂?018年11月28日在外院行PET-CT檢查提示盆腔高代謝腫物(6.7 cm×8.1 cm)，與直腸下段分界不清，骶前數(shù)個小淋巴結(jié)，考慮術后復發(fā)，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。盆腔磁共振提示盆腔腫物，考慮腫瘤復發(fā)。行宮頸活檢術，術后病理提示：惡性腫瘤，傾向于神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；颊弋敃r不同意化療。入院查體：神清，心肺無特殊，下腹部局部隆起，壓痛。2019年1月21日B超提示盆腔內(nèi)探及一個低回聲團，大小約108 mm×97 mm×93 mm，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)回聲不均勻(圖1)。診斷：宮頸癌術后復發(fā)并肝轉(zhuǎn)移。行多西他賽+順鉑化療4周期，同時加低頻超聲治療4個療程，每個療程12次。患者經(jīng)低頻超聲聯(lián)合化療后，宮頸腫瘤病灶完全消退(圖2)。

3 討 論

腫瘤血管生成是實體腫瘤的共同特征，也是其生長和轉(zhuǎn)移所依賴的病理學基礎[7]，在腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用[8]。靶向抑制和破壞腫瘤的微血管生長是目前腫瘤治療的方法之一。空化效應損毀腫瘤血管，是一種新型高效治療腫瘤的方法[9]。超聲空化效應是指存在于液態(tài)物質(zhì)中的微小氣泡(空化核)在超聲場的作用下被激發(fā)，當聲壓到達一定值，氣泡出現(xiàn)不斷振動、膨脹、收縮乃至崩潰爆裂等一系列動力學反應。低頻超聲利用超聲空化熱效應，經(jīng)過靜脈注射微泡劑，作用于血管內(nèi)皮細胞，對于腫瘤微血管而言，血管管壁由單層、幼稚、分化差的血管內(nèi)皮細胞組成，血管管壁缺乏平滑肌及神經(jīng)結(jié)構(gòu)支持，且基底膜發(fā)育不良，不具有收縮功能，不受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)[10-11]。因此在超聲的作用下，腫瘤血管內(nèi)皮細胞比正常組織更易受到損傷，進而啟動內(nèi)外源性凝血途徑，導致血栓形成而栓塞腫瘤新生血管，抑制腫瘤的生長。超聲作用于細胞還可使細胞膜對大分子物質(zhì)開放使之進入細胞，稱為聲孔效應。利用聲孔效應可以使細胞膜通透性增加，提高局部藥物濃度。研究[12-13]表明，超聲可以提高某些藥物進入細胞的濃度，顯示了低頻超聲聯(lián)合微泡劑有增敏的作用。董虹美等[14]研究也發(fā)現(xiàn)，超聲輻照微泡造影劑可以增加人乳腺癌細胞(MCF-7細胞)內(nèi)的米托蒽醌濃度，提示低頻超聲輻照微泡造影劑可用于乳腺癌化療的增敏。本研究中，晚期乳腺癌患者7例，采用低頻超聲聯(lián)合化療后PR達4例，SD 2例，客觀緩解率為57.1%，疾病控制率達85.7%。本研究因樣本量小，還有待進一步的觀察研究。Wang等[15]采用20 kHz低頻超聲聯(lián)合微泡造影劑聲諾維(SonoVue)照射裸鼠人前列腺癌移植瘤，治療后超聲聯(lián)合微泡組瘤體體積較其他各組明顯變小，瘤體生長速度也降低。由此推測其抑瘤機制可能是超聲空化效應破壞腫瘤的微血管所致。Dimcevski等[16]的研究顯示，吉西他濱聯(lián)合超聲微泡通過誘導聲孔效應治療不能手術的胰腺癌患者，提高吉西他濱的臨床療效，改善了胰腺癌患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存時間，并不增加不良反應。Junhua等[17]研究結(jié)果顯示，射頻消融聯(lián)合低頻超聲微泡是一種治療肝腫瘤有效、安全的方法，不僅可減少腫瘤的總體積，還可保護肝功能。本研究中，應用低頻超聲聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤42例，結(jié)果PR為40.5%，SD為38.1%，PD為21.4%，ORR為 40.5%，DCR為78.6%，近期療效好。在改善患者體力狀況上，治療后患者的ECOG評分較治療前好(P<0.05)。對疼痛緩解方面，低頻超聲治療發(fā)揮一定的效果，治療后疼痛人數(shù)較治療前明顯減少，說明控制疼痛有效。在不良反應方面，均為化療常見的不良反應，多為Ⅰ、Ⅱ度不良反應，患者均可耐受。低頻超聲導致的不良反應僅為局部皮膚發(fā)紅，且發(fā)生率低，僅為7.1%(3/42)，未見嚴重的不良反應發(fā)生。

綜上所述，低頻超聲聯(lián)合化療應用于晚期腫瘤的臨床近期療效好，可有效改善患者ECOG評分，緩解疼痛，不良反應發(fā)生率低，具有較高的臨床價值。