梅育嘉 羅杰峰* 胡瑞婷

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530007；2 廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530000)

動脈粥樣硬化性腦梗死(atherosclerosis cerebral infarction，ACI)是常見的腦梗死類型。研究[1]表明，抗血小板聚集是ACI急性期治療和二期預(yù)防的核心。平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)反映了血小板黏附、聚集與釋放并形成血栓的能力，其增大是血小板活化增強(qiáng)和“動脈內(nèi)血栓前狀態(tài)”的重要標(biāo)志[2-3]。學(xué)者們試圖通過多因素分析尋找支持MPV為ACT獨立危險因素的證據(jù)，但多因素分析不能研究變量之間是否存在因果關(guān)系，而是在假定因果關(guān)系存在的前提下測量變量之間的因果關(guān)系的具體形式。由于回歸分析是截面數(shù)據(jù)形式，在理想的回歸分析中，是先規(guī)定出變量和自變量之間的因果關(guān)系后再加以統(tǒng)計建立模型量化描述的。而在模型中，等號兩邊將因變量和自變量互換，也同樣能很好地擬合數(shù)據(jù)，所以因果關(guān)系是不能完全依據(jù)回歸分析所證明的[4]。在缺乏前瞻、隨機(jī)對照研究的基礎(chǔ)上，MPV與各個定量指標(biāo)的因果關(guān)系難以通過單純多因素回歸或者理論分析判斷，所以本研究采用多因素分析與格蘭杰因果檢驗結(jié)合的方法，研究MPV與各個因素間的關(guān)系，判斷MPV是否是ACI的獨立危險因素。

1 對象與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 收集2010年8月至2011年4月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)CT/MRI、CTA/MRA/DSA確診的ACI病例(發(fā)病5周內(nèi))。ACI的診斷均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會確定的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者1個月內(nèi)有手術(shù)史，腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、靜脈竇血栓形成，自身免疫性疾病或者血液系統(tǒng)疾病所致腦梗死，心源性腦栓塞、腦卒中等。

1.3 分組 參照血小板生理壽命7～14 d，平均8～10 d，將腦梗死患者按不同發(fā)病時間分為≤2 d組、>2 d組。收集指標(biāo)：人口學(xué)資料，如年齡、性別；病史資料，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、腦卒中、血脂異常、吸煙史；藥物干預(yù)情況，如抗血小板聚集、胰島素、降糖藥、降壓藥的使用；臨床信息，如入院時收縮壓/舒張壓、心率、體溫；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評價患者神經(jīng)功能缺失嚴(yán)重程度；血液檢查資料，如血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)(PC)、紅細(xì)胞分布寬度、MPV、血糖、血脂、肌酐；影像資料，如CT、MRI、DSA、TCD等。ACI按牛津郡社區(qū)卒中研究分型(Oxfordshire community stroke project，OCSP)臨床分型標(biāo)準(zhǔn)分為：完全前循環(huán)梗死(TACI)、部分前循環(huán)梗死(PACI)、后循環(huán)梗死(POCI)、腔隙性梗死(LACI)[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用χ2檢驗或Fisher法，計量資料采用方差分析。各個因素與MPV的依存關(guān)系、篩選出的主效應(yīng)因子(主要危險因素)采用多元回歸分析，對篩選出的二分類指標(biāo)，采用Logistic回歸分析其相關(guān)因素；對篩選出的相關(guān)定量資料因素與MPV的因果關(guān)系，采用格蘭杰因果關(guān)系分析。 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基礎(chǔ)資料比較 共收錄ACI患者300例，其中≤2 d組170例，>2 d組130例。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較

續(xù)表1

2.2 MPV多元線性相關(guān)分析 數(shù)據(jù)異方差檢驗(hettest檢驗)顯示，數(shù)據(jù)間存在異方差性(P=0.004)，采用cluster法矯正周期性變化、平衡異方差性和極端值影響。按時間組聚類后，ACI患者M(jìn)PV相關(guān)因素(見表2)按標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)排列：血小板計數(shù)>腔隙性腦梗死>腦白質(zhì)疏松>白細(xì)胞計數(shù)。共線性檢驗(vif檢驗)顯示，最大vif=1.17<10，平均vif=1.10，1/vif均<1，提示各個主效應(yīng)因素間沒有共線性，是獨立主效應(yīng)因子。內(nèi)生性檢驗(ovtest)得到P>0.05，提示方程模型未遺漏自變量的2次、3次、4次項方程可以采用1次線性回歸。入選因素按影響大小順序建立回歸方程模型：MPV=8.599-0.003×血小板計數(shù)-0.352×腔隙性腦梗死-0.228×腦白質(zhì)疏松+0.029×白細(xì)胞計數(shù)。腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松：“是”計數(shù)為1，“否”計數(shù)為0。

2.3 腦白質(zhì)疏松Logistic回歸分析 采用ROBUST法平衡異方差性和極端值影響后，采用Logistic回歸分析(見表3)。原各指標(biāo)與腦白質(zhì)疏松主效應(yīng)相關(guān)的因子為年齡、OCSP分型。從時間關(guān)系分析，納入為原因因素的是年齡。

表3 腦白質(zhì)疏松Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 腔隙性腦梗死Logistic回歸分析 OCSP分型中，設(shè)置LACI“是”計數(shù)為1，“否”計數(shù)為0(代表其他類型的梗死)。采用ROBUST法平衡異方差性和極端值影響后，采用Logistic回歸分析(見表4)，原各指標(biāo)與LACI相關(guān)的因子有NIHSS評分、腦白質(zhì)疏松、空腹血糖、服用抗血小板藥、心率、肌酐、高脂血癥。從時間關(guān)系分析，納入為原因因素的有腦白質(zhì)疏松、服用抗血小板藥、高脂血癥。

表4 腔隙性腦梗死Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 因果關(guān)系檢驗 以起病時間(d)為單位分為31組后(部分時間段數(shù)據(jù)缺失)，取MPV、PC、WBC平均值分別為mpvmean、pcmean、wbcmean，以起病天數(shù)為單位構(gòu)建時間序列。經(jīng)過VAR模型階數(shù)識別，按最小原則計算出AIC最小值為12.497，選擇4階滯后。經(jīng)過VAR模型回歸后，檢驗?zāi)Ｐ头€(wěn)定，顯示所有根的模的倒數(shù)小于1，即位于單位圓內(nèi)，推論模型是穩(wěn)定的，可進(jìn)一步行格蘭杰因果檢驗，檢驗結(jié)果見表5。按照P<0.05標(biāo)準(zhǔn)，PC的P=0.007，是MPV改變的格蘭杰原因。WBC的P=0.069，提示其對MPV改變有較強(qiáng)預(yù)測作用，可能是MPV的格蘭杰原因。

表5 格蘭杰因果關(guān)系檢驗

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)與MPV改變密切相關(guān)的因素有血小板計數(shù)、時間、白細(xì)胞計數(shù)、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松。隨著血小板消耗首先發(fā)生PC減少，進(jìn)而繼發(fā)MPV增高，提示PC是MPV的格蘭杰原因。隨著白細(xì)胞增高，MPV有增高趨勢，提示白細(xì)胞增高可能為MPV的格蘭杰原因。

研究表明，MPV作為血小板臨床常用體積指標(biāo)，其增大反映了血小板的活化和促進(jìn)血小板黏附、聚集與釋放并形成血栓能力的提高，是血小板活化增強(qiáng)和“動脈內(nèi)血栓前狀態(tài)”的重要標(biāo)志[7]。本研究結(jié)果顯示，MPV與PC改變呈負(fù)相關(guān)，PC是MPV改變的格蘭杰原因，在5周的過程中PC的改變預(yù)測了MPV的變化情況，故MPV只是作為血小板消耗的反應(yīng)性存在。國內(nèi)外很多研究都發(fā)現(xiàn)MPV與PC呈負(fù)相關(guān)，但是對其相關(guān)性有不同的觀點，其中Lippi等[8]認(rèn)為血栓形成消耗了大量血小板，導(dǎo)致MPV反應(yīng)性增大。ACI可能作為慢性過程的急性改變，同時伴隨產(chǎn)板巨核細(xì)胞、MPV改變，急性期以MPV改變?yōu)橹鳎欢螘r間后轉(zhuǎn)為以巨核細(xì)胞的遺傳物質(zhì)倍增為主。MPV改變是MK穩(wěn)態(tài)下發(fā)生的繼發(fā)于血小板消耗后的巨核細(xì)胞釋放加速，是ACI的結(jié)果，而不是其獨立危險因素。

本研究中， WBC增高與MPV呈顯著正相關(guān)，且較大程度地預(yù)測了WBC改變程度可能是MPV改變的格蘭杰原因，提示炎性反應(yīng)影響了血小板的活化MPV改變。炎性改變激活血小板的機(jī)制可能為：在ACI的發(fā)展前期，炎癥反應(yīng)可通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量終末攻擊復(fù)合物，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及動脈內(nèi)膜侵蝕及斷裂[9]。本研究提示在ACI發(fā)生后，炎性作用可作為 ACI的危險因素之一，持續(xù)影響著血小板活化與ACI的預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)PC是MPV的相關(guān)因素，而PC改變作為血栓形成的繼發(fā)改變，發(fā)生在LACI、腦白質(zhì)疏松之后，推論OCSP分型、腦白質(zhì)疏松是MPV的原因因素。本研究在MPV多因素分析中以PACI為基礎(chǔ)對比設(shè)置啞變量，結(jié)果顯示LACI相對于PACI而言與MPV改變有顯著相關(guān)性，LACI的患者M(jìn)PV相對較小。這與劉春影等[10]研究結(jié)果相似。腦梗死急性期腔隙性腦梗死組和非腔隙性腦梗死組比較，MPV在非腔隙性腦梗死組中明顯增大?？紤]LACI主要是建立在高血壓等基礎(chǔ)疾病上的廣泛小血管病變，而血小板黏附、活化的血管床環(huán)境廣泛破壞、減少，在梗死急性期血小板反應(yīng)不足，MPV增大相對較小。Mascalchi等[11]指出，腦白質(zhì)疏松在老年人群中多見，且與血管事件高危因素密切相關(guān)。本研究統(tǒng)計與腦白質(zhì)疏松主效應(yīng)相關(guān)的因素有年齡(P=0.0004)、OCSP分型4型腔室性腦梗死(P=0.0067)。在除外腔室性腦梗死影響后，腦白質(zhì)疏松的納入反映了高齡對MPV的影響，考慮為隨組織細(xì)胞衰老而出現(xiàn)深部白質(zhì)神經(jīng)纖維密度下降，髓鞘脫失，少突膠質(zhì)細(xì)胞軸突損傷甚至變性、死亡等改變。腦白質(zhì)疏松所反映的高齡對血液系統(tǒng)增殖活化功能的負(fù)性作用，是MPV相對減小的原因。

綜上所述，血小板活化是ACI相關(guān)因素等多因素共同作用的結(jié)果，尚無證據(jù)證明血小板活化MPV改變是ACI的獨立危險因素。