朱吉 王磊 陳戈

摘要 目的：探究健脾調(diào)肝方聯(lián)合激素治療自身免疫性肝炎的療效及對肝功能的影響。方法：選取2017年1月至2018年5月上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院收治的自身免疫性肝炎患者72例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組36例。對照組給予常規(guī)對癥治療及激素治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾調(diào)肝方治療，2組患者均連續(xù)治療3個月。治療后統(tǒng)計2組臨床療效及中醫(yī)證候積分，檢測并比較治療前后2組血清肝功能指標及免疫球蛋白水平變化，記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后觀察組臨床療效總有效率及證候積分療效總有效率分別為80.56%、91.67%，高于對照組的58.33%、72.22%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后對照組血清IgG、IgM及IgA水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;而治療后2組血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、球蛋白（GLB）水平及觀察組IgG、IgM、IgA水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;2組治療期間均未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：健脾調(diào)肝方聯(lián)合激素治療可顯著改善自身免疫性肝炎患者臨床癥狀，降低血清異常升高的免疫球蛋白含量，并可有效恢復(fù)其肝功能且安全性良好，總體療效優(yōu)于單獨激素治療。

關(guān)鍵詞 自身免疫性肝炎;健脾調(diào)肝方;肝功能;免疫球蛋白;療效

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy of Jianpi Tiaogan Prescription combined with hormone in the treatment of autoimmune hepatitis and the influence on liver function.Methods：A total of 72 cases of autoimmune hepatitis patients in Shanghai Changning Tianshan Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2017 to May 2018 were selected and randomly divided into a control group and an observation group，with 36 cases for each group.The control group was treated with routine symptomatic therapy and hormone therapy，and the observation group was treated combined with Jianpi Tiaogan Prescription on the basis of control group.The 2 groups were treated for 3 months continuously.The clinical efficacy and the traditional Chinese medicine （TCM） syndrome points efficacy in the 2 groups after treatment were evaluated，and the changes of serum liver function indexes and immunoglobulin content in the 2 groups were detected and compared before and after treatment.The occurrence of adverse reaction in the 2 groups during the treatment was recorded.Results：The total clinical effective rate and the total effective rate of TCM syndrome points efficacy in the observation group after treatment were 80.56%，91.67%，which were significantly higher than 58.33%，72.22% in the control group （P<0.05）; compared with before treatment，the serum IgG，IgM and IgA contents in the control group after treatment had no significant changes （P>0.05）; while the serum ALT，AST，TBIL，GLB，GGT levels in the 2 groups and the IgG，IgM，IgA contents in the observation group decreased significantly，and the observation group was lower than the control group significantly （P<0.05 or P<0.01）; no serious adverse reaction occurred during the treatment in the 2 groups.Conclusion：Jianpi Tiaogan Prescription combined with hormone treatment can improve the clinical symptoms of autoimmune hepatitis patients，reduce the serum abnormally elevated immunoglobulin content，restore the liver function effectively and has good safety.The overall efficacy is superior to hormone therapy alone.

Key Words Autoimmune hepatitis; Jianpi Tiaogan Prescription; Liver function; Immunoglobulin; Efficacy

中圖分類號：R289.5;R593文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.048

自身免疫性肝炎是一種進展性慢性肝病，主要是由機體自身免疫反應(yīng)異常介導(dǎo)的肝臟炎性反應(yīng)，其起病隱匿，且女性患者較為多見，若不進行有效治療則可進展為肝硬化，并最終導(dǎo)致肝臟失代償、肝功能衰竭等，嚴重者需進行肝臟移植或?qū)е禄颊咚劳鯷1-2]。自身免疫性肝炎的主要治療原則為改善臨床癥狀，改善異常生化指標并減輕肝臟炎性反應(yīng)及肝組織病變。目前其臨床治療以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主，可有效維持并緩解患者病情，但起效較慢，停藥后易復(fù)發(fā)，整體療效并不理想[3-4]。中醫(yī)學(xué)認為自身免疫性肝炎多因先天不足或勞累過度、脾運失健、痰瘀互結(jié)、痹阻肝絡(luò)所致，治療宜扶正健脾、化瘀解毒[5]。王艷麗等[6]研究報道，健脾調(diào)肝方對自身免疫性肝炎患者肝功能及免疫功能有顯著的調(diào)節(jié)作用，但相關(guān)研究尚不多見，本研究探究健脾調(diào)肝方聯(lián)合激素治療自身免疫性肝炎的療效及對肝功能的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年5月上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院收治的自身免疫性肝炎患者72例作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組36例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究已本院醫(yī)學(xué)倫理委員會研究批準。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷參照國際自身免疫性肝炎小組修訂的《自身免疫性肝炎診斷標準及評分標準》[7];中醫(yī)診斷符合中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會制定的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》[8]及《實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]中的相關(guān)診斷標準，并辨證為肝郁脾虛型。

1.3 納入標準 符合上述中西醫(yī)診斷標準者;年齡25～75歲者;入院前1個月內(nèi)未服用過激素或免疫抑制劑等藥物者;對本研究所用藥物無過敏反應(yīng)者;患者及其家屬均簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 病毒性、藥物性或酒精性肝炎者;合并血液系統(tǒng)疾病或心、肝、腎等重要臟器病變者;伴有惡性腫瘤者;妊娠或哺乳期婦女等。

1.5 脫落與剔除標準 治療期間擅自服用其他藥物治療者;治療依從性差且未能完成治療計劃者;治療期間因發(fā)生嚴重不良事件必須終止治療計劃者;中途主動退出或同時參與其他試驗研究者;失訪者等。

1.6 治療方法 對照組患者給予甲潑尼龍片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20020224）治療，4 mg/片，第1～4周，24 mg/d;第5～8周，減量至16 mg/d;第9～12周減量至8 mg/d，第12周及之后維持6 mg/d進行治療，口服巰唑嘌呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021422）治療，50 mg/片，100 mg/d。囑患者活動期臥床休息，限制體力勞動，禁煙禁酒且控制飲食等。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾調(diào)肝方治療，藥方組成：黃芪、白術(shù)各20 g，茯苓、薏苡仁、白芍、生地黃、各15 g，郁金、佛手各10 g，柴胡6 g、甘草9 g。其中乏力者加太子參、黃精;黃疸、皮膚瘙癢者加梔子、黃芩;納差者加山楂等。每日1劑，以水煎服，分早晚2次服用，2組均連續(xù)治療3個月。

1.7 觀察指標 1）比較2組患者臨床療效及中醫(yī)證候積分療效;2）采集2組患者晨起空腹靜脈血5 mL，靜置30 min，經(jīng)3 000 r/min離心10 min分離血清，以日立全自動生化分析儀檢測血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、球蛋白（GLB）;另采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）檢測血清免疫球蛋白G、M、A（IgG、IgM、IgA）含量;3）比較2組患者治療期間相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標準 參照《2010年美國肝病學(xué)會自身免疫性肝炎診治指南》[10]評估患者臨床療效，患者臨床癥狀、體征明顯改善，肝功能及血清免疫球蛋白檢測結(jié)果較治療前改善50%以上為顯效;患者臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，肝功能及血清免疫球蛋白檢測結(jié)果較治療前改善30%～50%者為有效;患者臨床癥狀、體征有未見好轉(zhuǎn)或有所加重，血清肝功能指標未見降低甚至升高，免疫球蛋白含量也未見降低者為無效?？傆行?顯效率+有效率。參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[11]評估患者中醫(yī)證候積分療效，患者臨床癥狀消失且證候積分減少95%以上者為臨床治愈;患者臨床癥狀明顯減輕或部分消失，證侯積分減少70%～95%者為顯效;患者部分臨床癥狀緩解，證候積分減少30%～70%者為有效;患者臨床癥狀未見改善或有所加重，證候積分減少不足30%者為無效?？傆行?臨床治愈率+顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗;以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效及證候積分療效比較 治療后觀察組臨床療效總有效率及證候積分療效總有效率高于對照組（χ2=4.189，P=0.041;χ2=4.600，P=0.032）。見表2。

2.2 2組患者血清肝功能比較 與治療前比較，治療后2組ALT、AST、TBIL、GLB及GGT水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者血清免疫球蛋白水平比較 與治療前比較，治療后對照組血清IgG、IgM及IgA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;而觀察組血清IgG、IgM及IgA水平均降低，且低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者安全性分析 治療期間2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)及大便常規(guī)檢測均未見明顯異常，腎功能及電解質(zhì)檢測也未見異常，同時也未出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)。

3 討論

目前對于自身免疫性肝炎患者尚無特效療法，長期應(yīng)用激素治療及免疫抑制劑治療不良反應(yīng)明顯，如肥胖、容貌改變、血小板減少等，且停藥后易復(fù)發(fā)，治療效果欠佳，患者多會進展為肝纖維化及肝硬化，嚴重危害患者生命健康，因此需求更為安全、有效的治療自身免疫性肝炎的方案成為臨床關(guān)注的熱點[12]。

中醫(yī)學(xué)將自身免疫性肝炎歸屬為“黃疸”“脅痛”“痞滿”“積聚”“鼓脹”“血證”“虛勞”等范疇，機體先天稟賦不足，或長期情志抑郁，所欲不遂，或過食酒熱肥甘、服藥不當?shù)染鶗?dǎo)致發(fā)病，濕、熱、瘀、毒、虛為其主要病理因素，其病位在肝、膽、脾、腎，病性為本虛標實[13]。《景岳全書·黃疸》中記載：“脾胃虛損，肝腎不足致內(nèi)傷黃疸，陰黃證，則全非濕熱，而總由氣血之敗。蓋氣不生血，所以血敗;血不華色，所以色敗”。故其主要病機為稟賦不足或勞傷脾胃，濕邪內(nèi)生，濕從熱化，濕熱蘊結(jié)肝膽，熏蒸膽汁外溢，則身目及小便發(fā)黃;阻滯氣機則脅肋疼痛;結(jié)為瘢積則肝脾大。脾虛貫穿始終，臨床辨證當以脾虛為本、濕熱為標，治療應(yīng)以疏肝健脾、清熱利濕為主;肝病日久致肝主疏泄的功能障礙，肝郁氣滯，肝木克脾土，則致肝郁脾虛;機體氣機阻滯，血運不暢，致脈絡(luò)瘀阻，故治療亦需輔以活血化瘀解毒之藥[14-15]。本研究所用健脾調(diào)肝方中黃芪、白術(shù)共為君藥，可健脾益氣、扶正燥濕;茯苓、薏苡仁、白芍、生地黃、郁金具有健脾利濕、活血化瘀、養(yǎng)陰疏肝之功效，共為臣藥;柴胡、佛手為佐藥，可疏肝解郁;甘草為使藥，可解毒緩中，調(diào)和諸藥藥性，全方共奏疏肝解郁、養(yǎng)陰柔肝、健脾益氣、活血祛瘀、解毒化濕之功效，并隨證加減，同時聯(lián)合西藥治療自身免疫性肝炎效果顯著[16]。研究結(jié)果顯示，治療后觀察組臨床療效總有效率及證候積分療效總有效率顯著高于對照組;且治療后2組血清肝功能指標ALT、AST、TBIL、GLB及GGT水平均降低，且觀察組低于對照組，提示健脾調(diào)肝方聯(lián)合激素治療可顯著改善自身免疫性肝炎患者臨床癥狀及肝功能，有效提高其臨床療效。

自身免疫性肝炎患者自身產(chǎn)生肝細胞膜靶抗原，免疫功能紊亂，導(dǎo)致肝細胞膜受損及肝臟自身免疫耐受性降低。目前有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療可調(diào)節(jié)自身免疫性肝炎患者免疫功能的報道日漸增多，任方元和李小丹[17]報道，健脾清化方可有效調(diào)整自身免疫性肝炎患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞亞群，改善患者整體細胞免疫狀態(tài);現(xiàn)代藥理學(xué)研究報道，黃芪主要藥理成分黃芪皂苷及黃芪多糖均具有雙重免疫調(diào)節(jié)作用，可促使自身免疫性疾病患者自身抗體轉(zhuǎn)陰[18];薏苡仁中薏苡素、薏苡仁脂也是現(xiàn)代治療自身免疫性疾病主要藥物活性成分，具有顯著的抗炎、增強腎上腺皮質(zhì)功能及免疫調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，治療后對照組血清IgG、IgM及IgA水平無顯著變化，而觀察組血清IgG、IgM及IgA水平降低，且低于對照組，提示健脾調(diào)肝方聯(lián)合激素治療可降低自身免疫性肝炎患者異常升高的免疫球蛋白水平，調(diào)節(jié)機體免疫功能。此外，本研究中2組治療期間均未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，提示健脾調(diào)肝方聯(lián)合激素治療對自身免疫性肝炎患者具有良好的安全性。

綜上所述，健脾調(diào)肝方聯(lián)合激素治療可顯著改善自身免疫性肝炎患者臨床癥狀，降低血清異常升高的免疫球蛋白水平，并可有效恢復(fù)其肝功能且安全性良好，總體療效優(yōu)于單獨激素治療。

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（2019-01-10收稿 責任編輯：楊覺雄）