曲淼 孫文軍 徐向青

摘要 目的：觀察益腎調氣法中藥復方治療腎虛肝郁型抑郁癥的臨床療效。方法：選取2008年1月至2010年12月在全國5家三甲醫(yī)院和1家精神?？漆t(yī)院收治的抑郁癥腎虛肝郁證的患者216例作為研究對象，進行多中心、隨機、對照研究，觀察組采用益腎調氣法中藥“頤腦解郁方”，對照組采用鹽酸氟西汀，治療6周，并進行HAMD抑郁量表、中醫(yī)證候量表療效評價研究，驗證益腎調氣法中藥的療效。結果：本研究共納入患者216例，脫落11例，剔除4例，最終201例完成臨床試驗。統(tǒng)計結果顯示：1）觀察組6周有效率為90%，西藥組為77%;2）中藥起效時間明顯快于西藥氟西汀組，7天即開始起效，至第2周時有效率達到63.6%，而西藥氟西汀組則在2周時有效率僅為18.9%;3）觀察組未發(fā)現(xiàn)頭暈、失眠、胃腸道反應和激發(fā)自殺行為及肝腎損害等明顯不良反應。結論：益腎調氣法中藥頤腦解郁方對于腎虛肝郁型抑郁癥具有肯定的療效，具有起效快、療效好、不良反應小的優(yōu)勢。

關鍵詞 益腎調氣法;抑郁癥;頤腦解郁方;多中心;隨機對照;鹽酸氟西汀;抑郁量表;中醫(yī)證候

Abstract Objective：To observe the clinical effect of benefiting kidney and regulating qi Chinese medicine compound on depression of kidney deficiency and liver stagnation type.Methods：A total of 216 patients with depression with kidney deficiency and liver stagnation syndrome were enrolled in 5 top-three hospitals and 1 psychiatric hospital from January 2008 to December 2010.A multicenter，randomized，controlled study was conducted.The observation group was treated with benefiting kidney and regulating qi method “Yinao Jieyu Decoction”，and the control group was treated with fluoxetine hydrochloride for 6 weeks.The HAMD Depression Scale and TCM Syndrome Scale Efficacy Evaluation Study was carried out to verify the efficacy of Chinese medicine of benefiting kidney and regulating qi.Results：A total of 216 patients were enrolled in the study，11 were lost，4 were excluded，and 201 patients completed the clinical trial.The statistical results showed that： 1）the effective rate of the observation group was 90% at 6 weeks，and that of the western medicine group was 77%. 2）the onset time of Chinese medicine was significantly faster than that of the western medicine fluoxetine group，and it began to take effect in 7 days，reaching to 63.6% until the 2nd week，while the western medicine fluoxetine group had an effective rate of only 18.9% at 2 weeks. 3）The observation group did not show side effects of dizziness，insomnia，gastrointestinal reactions，suicidal behavior and liver and kidney damage.Conclusion：Benefiting kidney and regulating qi Chinese medicine Yinao Jieyu Decoction has a positive effect on kidney deficiency and liver stagnation syndrome depression，and has the advantages of quick onset，good curative effect and small side effects.

Key Words Benefiting kidney and regulating qi method; Depression; Yinao Jieyu Decoction; Multicenter; Randomized controlled; Fluoxertine hydrochloride; Depression scale; TCM syndrome

中圖分類號：R277.7;R749.4+1 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.018

抑郁癥（Depression）是指以顯著而持久的情緒低落、活動能力減退、思維與認知功能遲緩為主要臨床特征的一類心境障礙，具有發(fā)病率高、自殺率高、復發(fā)率高的特點，已經成為被廣泛關注和亟待解決的醫(yī)學和社會問題[1]。調查表明，美國抑郁患病率高達17%，而中國患病率也達到9%，造成患者工作生活能力的嚴重受損，被WHO列為非致命健康損失最大的疾病[1、2]。目前抗抑郁治療的主流仍為藥物治療，其中化學藥物療效較肯定，但僅能達到69%的有效率[3]，而且長期服用具有一定的不良反應，造成患者依從性差，難以堅持長期服藥，但是停藥后又會導致復發(fā)、戒斷反應、再次服藥周期增加的問題[4]，因此，眾多研究者逐漸趨向于從傳統(tǒng)中醫(yī)藥中尋找解決方案。

中醫(yī)藥療法立足于整體調節(jié)，具有理法方藥的靈活性和藥效的安全性等特點。前期研究發(fā)現(xiàn)，腎虛肝郁證是抑郁癥的常見證候類型，臨床應進行益腎調氣法的治療。為了驗證療效，本研究團隊采用多中心、隨機、對照的方法，在全國6家分中心進行了規(guī)范的臨床試驗，以明確益腎調氣法中藥對于抑郁癥的療效、不良反應及生命質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 來自全國東西南北中5家綜合醫(yī)院（北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院、北京大學第一醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院）和1家精神?？漆t(yī)院（首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院）、抑郁門診的患者，診斷為抑郁癥腎虛肝郁證的患者240例。病例收集時間為2008年1月1日至2010年12月31日。本研究通過了北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院倫理委員的倫理審查（倫理審批號：XJKTPJ-BYZSY-2016-01）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 抑郁癥的診斷標準采用美國精神衛(wèi)生協(xié)會2003年頒布的DSM-4-R標準[5]：1）在同1個2周時期內，出現(xiàn)與以往功能不同的明顯改變，表現(xiàn)為下列5項以上，其中至少1項是a.心境抑郁，或b.喪失興趣或樂趣。注：癥狀的誘因不可歸為一般軀體疾病。a.每天大多數(shù)時間存在心境抑郁;b.明顯地喪失興趣或樂趣;c.顯著的體質量下降或增加;d.失眠或嗜睡;e.精神躁動或遲滯;f.虛弱或精力不足;g.感到沒有價值，或過度自責;h.思考能力減弱;i.反復想到死亡。2）這些癥狀不符合混合發(fā)作的標準。3）這些癥狀產生了臨床上明顯的痛苦煩惱，或在社交、職業(yè)，或其他重要方面的功能缺損。4）這些癥狀并非由于某種物質或一般軀體性疾病所導致的直接生理效應。5）這些癥狀不可能歸于離喪;后者即，在失去所愛者后出現(xiàn)這些癥狀并持續(xù)2個月以上，其特點為顯著的功能缺損、病態(tài)地沉湎于生活無價值、自殺意念、精神病性癥狀、或精神運動性遲緩。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 依據(jù)中華中醫(yī)藥學會――《中醫(yī)內科常見疾病診療指南》[6]，腎虛肝郁證的具體內容如下。1）主證：神情抑郁為主，兼見興趣索然，煩躁，思維遲緩，疲乏無力，失眠，善忘，性欲減退，食欲下降。2）兼證：悲觀失望，疏懶退縮，腰膝酸軟，畏寒，嗜睡，胸脅脹満，胸悶，善太息，短氣，面色晦暗，小便清長，陽痿，月經不調，舌質淡或暗，舌苔白，脈沉細或沉弦。3）證候標準使用說明：患者首先具備精神抑郁，并需同時具備主癥中癥狀4項以上，且癥狀持續(xù)至少2周;其次應同時具備該證型兼證5項癥狀以上，即可診為抑郁癥該證型。

1.3 納入標準 1）年齡：18～65歲;2）符合抑郁癥診斷標準和腎虛肝郁證診斷標準的患者;3）生命體征平穩(wěn)，神志清楚，有一定表達能力;同時符合上述3項者，方可入選。

1.4 排除標準 1）生命體征不穩(wěn)定者;2）嚴重失語、失認無法溝通者;3）存在某些分裂性癥狀者;4）西醫(yī)臨床診斷為其他精神疾病（如雙相情感障礙、強迫、精神分裂等）伴發(fā)的抑郁癥狀者;5）有證據(jù)表明焦慮癥與某一軀體疾病有病因關系;6）屬于抑郁癥反復發(fā)作的患者;7）己知的酗酒或藥物依賴者;符合上述其中一項者，即予排除。

1.5 研究方法

1.5.1 樣本例數(shù)的確定 本研究參照中藥新藥臨床研究所要求的樣本數(shù)，以100∶ 100設立觀察組及西藥組進行對照，考慮脫失率≤20%，故觀察組樣本數(shù)n1=西藥組樣本數(shù)n2=100×120%=120例，故研究計劃納入120例患者，最終完成200例的病例對照研究。

1.5.2 隨機化方案設計 本研究隨機采用區(qū)組隨機方法，依總樣本量、分組數(shù)及其比例、分中心承擔例數(shù)、區(qū)組長度、藥物配送方案等參數(shù)設計隨機方案，應用SAS 12.1編程實現(xiàn)。隨機方案通過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所的網絡在線隨機系統(tǒng)實施中央隨機。

1.5.3 分組方法 本研究為多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究。設立觀察組和西藥對照組各120例患者，將符合上述納入標準同時符合排除標準的各證型患者，按中央隨機化原則由網絡平臺設定隨機號，并隨機分別納入相應的觀察組或西藥組。將符合研究標準的患者隨機分配到觀察組和西藥組，觀察組進行辨證論治，西藥組運用氟西汀進行對照。共研究200例患者。

1.5.4 干預方案 觀察組用藥方法：頤腦解郁方：刺五加30 g、五味子10 g、郁金30 g、柴胡10 g、梔子10 g（飲片來源于北京市雙橋燕京中藥飲片廠，生產批號：1210070），各藥加水800 mL，浸泡30 min，煎煮取汁400 mL，早晚2次飯后分服，200 mL/次。西藥組用藥方法：各組所用的西藥均采用國際公認的抗抑郁藥——氟西汀（禮來蘇州制藥有限公司，生產批號：L01015），口服，20 mg/次，1次/d。療程為6周。

1.5.5 合并用藥的規(guī)定 1）軀體疾病用藥：整個試驗期間允許合并使用原軀體疾病的藥物，應盡量保持用藥種類和劑量不變。2）禁用藥物：整個研究期間不允許合并使用其他任何抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)靜安眠藥物以及本方案所用中藥以外的其他中藥和中成藥制劑。3）禁用心理治療：心理治療對本方案中的中醫(yī)藥治療的療效評價會有嚴重影響，難以觀察出真正的中醫(yī)藥療效，故整個試驗期間禁用任何支持性心理治療和系統(tǒng)心理治療。

1.5.6 隨訪 通過建立研究對象的信息庫，治療結束后對患者進行3個月，6個月，1年的3次隨訪，觀察中醫(yī)藥辨證治療抑郁癥的遠期療效。

1.6 觀察指標 1）臨床抑郁程度改善：采用臨床研究標準中的HAMD量表減分率評定，觀察因子分變化;并統(tǒng)計治療后HAMD量表分值≤7分及減分率≥50%的病例數(shù)及所占百分比：HAMD減分率=（療前評分-療后評分）÷（療前評分-量表最低分）×100%;2）中醫(yī)證候療效：療效指數(shù)（n）=（療前積分-療后積分）÷療前積分×100%。3）生命質量評定（社會功能改善）：采用社會功能缺陷篩選量表（SDSS）。4）安全性指標及不良反應評價：一般體檢項目（體質量、心率、血壓）;血常規(guī);肝功、腎功（ALT、AST、CR、BUN）檢查;各指標于治療前（0周）和治療后（6周）分別測定1次。運用TESS量表對2組患者的不良反應進行評價。5）療效評價時點及觀察評價方法：入組當天、治療后1周、2周、4周、6周和觀察結束后3個月、6個月、1年各隨訪評價1次。病情觀察和評價由兩名中醫(yī)或中西醫(yī)結合主治醫(yī)師以上人員進行，不愿表述的患者，可由熟悉患者情況的家屬代訴;在療效統(tǒng)計分析時進行分層，分別觀察輕度抑郁癥患者及中度抑郁癥患者的中藥、西藥療效比較。

1.7 療效判定標準 1）HAMD量表評定標準。臨床控制：減分率≥80%;顯著進步：減分率≥50%且<80%;進步：減分率≥30%且<50%;無效：減分率<30%。2）中醫(yī)證候療效評定標準：采用《抑郁癥中醫(yī)證候評定表》臨床控制：療效指數(shù)（n）≥80%;顯效：療效指數(shù)（n）≥50%且<80%;有效：療效指數(shù)（n）≥30%且<50%;無效：療效指數(shù)（n）<30%。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件包進行統(tǒng)計分析。由中國中醫(yī)科學院臨床基礎醫(yī)學研究所統(tǒng)計人員在盲態(tài)下分析數(shù)據(jù)。1）計量資料：如HAMD、SDSS量表分值，中醫(yī)證侯評分等指標，進行正態(tài)性檢驗，并描述均數(shù)、標準差、中位數(shù)、最小值、最大值。正態(tài)性分布的數(shù)據(jù)，采用配對t檢驗比較組內前后差異。2）計數(shù)資料：如HAMD量表分值≤7分及減分率≥50%的病例數(shù)等指標，采用頻數(shù)（構成比）進行統(tǒng)計描述。用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況比較 本研究共納入受試者216例，脫落11例，剔除4例。脫落原因均為失訪，2組患者差異無統(tǒng)計學意義。剔除原因均為患者自行服用其他藥物。累計201例完成臨床觀察，其中男75例，女126例。最終完成隨訪176例，觀察組122例，對照組54例。

2.2 主要療效指標

2.2.1 臨床抑郁程度改善情況雙方 對腎虛肝郁證2組患者治療1周、2周、4周、6周后的HAMD量表減分率進行比較，從第2周開始，2組患者差異有統(tǒng)計學意義，觀察組的HAMD量表減分率顯著高于對照組。至第6周試驗結束時，觀察組的HAMD量表減分率均值為64.2%，而對照組的HAMD量表減分率為47.7%。見表1。

根據(jù)HAMD量表的減分率對治療的效果進行評價，治療1周、2周、4周、6周差異均有統(tǒng)計學意義。觀察組在第1周的有效率即達47%，對照組僅為4%，此后觀察組的有效率一直高于對照組，至第6周試驗結束時，觀察組的總有效率均值為90%，而對照組為77%。見表2。

從2組患者HAMD減分率隨時間的變化趨勢來看，2組患者均出現(xiàn)了明顯的下降趨勢，觀察組的下降趨勢更為顯著。見圖1。

2.2 中醫(yī)證候療效比較 對腎虛肝郁證2組患者治療1周、2周、4周、6周后的中醫(yī)證候療效指數(shù)進行比較，至第6周試驗結束時，觀察組的中醫(yī)證候療效指數(shù)均值為61%，而對照組為39%，兩者差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

2.3 安全性及不良反應評價 本研究所有入組患者治療前后均未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)及肝腎功等相關指標異常。對照組在服藥后有出現(xiàn)輕度頭暈12例，惡心8例，嘔吐1例，腹脹11例，觀察組未見上述不良反應。

3 討論

抑郁癥屬于中醫(yī)學“郁病”的范疇。關于郁病的病機，自《黃帝內經》就有五郁之說，即金郁、木郁、水郁、土郁、火郁。及至金元時期，朱震亨又提出氣郁、血郁、痰郁、火郁、食郁、濕郁的“六郁”理論，皆從邪實立論，以理氣開郁為治療大法。而明代的張景岳在《景岳全書》[7]中提出：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也”，指出無論是五郁還是六郁，均是指病機之郁，并非特指情志之郁，而情志之郁有3種，“郁有怒郁、思郁、憂郁……若憂郁病者，則全屬大虛，本無邪實，此其戚戚悠悠，精氣但有消索，神志不振，心脾日以耗傷，凡此之輩，皆陽消證也，尚何邪實”，所描述的臨床特征與今日的抑郁癥臨床表現(xiàn)十分相似，指出了郁病虛證的病機。我們在長期臨床中也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者多有情緒低落、倦怠懶言、腰膝酸軟、性欲減退、少氣乏力等虛癥的表現(xiàn)，從中醫(yī)角度看屬腎精虧虛的病機，在治療上，以益腎填精配合疏肝解郁，取得了滿意的臨床療效。

為了明確抑郁癥的病機特點和證候規(guī)律，我們在全國開展了多中心、大樣本的原發(fā)性抑郁癥中醫(yī)證候學規(guī)律研究，總結了抑郁癥常見的6個證候類型：腎虛肝郁、肝郁脾虛、心脾兩虛、肝膽濕熱、心腎不交、心膽氣虛，其中腎虛肝郁占所有證候類型的35%左右，與前期的臨床觀察結果相符合。又以益腎調氣法為主要治法，運用經驗方劑頤腦解郁方，對原發(fā)性抑郁癥腎虛肝郁型進行了臨床干預，研究結果顯示，觀察組顯示了以下幾點優(yōu)勢：1）起效較快：觀察組第1周的有效率即達47.2%，至第2周時有效率達到63.6%，而西藥氟西汀組1周時有效率僅為4%，在第4周時方達到58%的有效率，也符合抗抑郁藥物起效需2～4周的特點;2）療效較好：在試驗結束時，觀察組的總有效率達90%，西藥對照組為77%，中藥較抗抑郁西藥提高了13個百分點;3）避免了抗抑郁藥的不良反應：抗抑郁藥大多具有頭暈、惡心嘔吐、腹脹便秘、體質量增加等不良反應，觀察組未見上述癥狀的產生。

唐啟盛教授在臨床上發(fā)現(xiàn)，頤腦解郁方加減治療腎虛肝型抑郁癥[8-9]，能夠迅速地緩解抑郁情緒，對于抑郁伴發(fā)的軀體癥狀，也具有較好的作用。

本研究結果提示，中醫(yī)藥辨證治療抑郁癥具有一定的優(yōu)勢和確切的療效，今后應當在臨床研究的基礎上，進一步規(guī)范其治療方案，尋找高級的臨床證據(jù)，揭示其抗抑郁的網絡機制，提高臨床療效。

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（2019-04-23收稿 責任編輯：王明）