羅麗華 宋詔民 楊建軍

摘要 目的：探討紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）結(jié)合鴉膽子油乳化療對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者免疫功能的影響。方法：選取2017年1月至2018年3月秦皇島市第三醫(yī)院收治的NSCLC患者108例作為研究對(duì)象，按照單雙數(shù)字法隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，每組54例。對(duì)照組采用TP化療，觀察組采用鴉膽子油乳聯(lián)合TP化療。觀察和比較2組患者的免疫細(xì)胞、腫瘤標(biāo)志物、生命質(zhì)量和療效。結(jié)果：治療后，2組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2組患者的CD8+、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、糖類(lèi)抗原-125（CA-125）、癌胚抗原（CEA）和細(xì)胞角蛋白19片段抗原（Cyfra21-1）水平均下降，且觀察組患者的CD8+、NSE、CA-125、CEA和Cyfra21-1均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2組患者QLQ-C30評(píng)分均升高，且觀察組的QLQ-C30評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組的有效率為94.44%，顯著高于對(duì)照組（81.49%，P<0.05）。結(jié)論：鴉膽子油乳聯(lián)合TP化療用于治療中晚期NSCLC，能有效提高患者機(jī)體免疫力，發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用，并改善患者的生命質(zhì)量，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 非小細(xì)胞肺癌;鴉膽子油乳;紫杉醇;順鉑;T淋巴細(xì)胞;腫瘤標(biāo)志物;生命質(zhì)量

Abstract Objection：To discuss the effects on immune function in patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）using taxol and cisplatin（TP）chemotherapy combined with brucea javanica oil emulsion.Methods：A total of 108 patients with NSCLC treated from January 2017 to March 2018 in The Third Hospital of Qinhuangdao，were selected as the subjects of the study，and were randomly divided into the control group and the observation group according to the single double digital method.The control group received TP chemotherapy，and the combined group received brucea javanica oil emulsion combined with TP chemotherapy.The levels of immune cells，tumor markers，quality of life and effective rate were observed and compared between the two groups.Results：After treatment，the levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ all rose，and the levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ in the combination group were higher than those in the control group（P<0.05）.The levels of CD8+，neuron specific enolization enzyme（NSE），sugar antigen 125（CA-125），carcinoembryonic antigen（CEA）and cytokeratin 19 fragment antigen（Cyfra21-1）all decreased，and the changes in the combination group were more obvious than those in the control group（P<0.05）.The scores of QLQ-C30 both increased，and the score of QLQ-C30 in the combined group was higher than that in the control group，with significant difference（P<0.05）.The effective rate in the combined group was 94.44%，significantly higher than that in the control group（81.49%，P<0.05）.Conclusion：Brucea javanae oil emulsion combined with TP chemotherapy for the treatment of advanced NSCLC can effectively improve immunity，generate significant anti-tumor effect，and improve the quality of life，which is worthy for clinical application.

Key Words Non-small cell lung cancer;Brucea javanica oil emulsion;Taxol;Cisplatin;T lymphocyte;Tumor marker;Quality of life

中圖分類(lèi)號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.034

肺癌屬于常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，隨著年齡增長(zhǎng)其發(fā)病率升高。非小細(xì)胞肺癌患（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）在肺癌中約占4/5，因具有隱匿性強(qiáng)、病情進(jìn)展快及惡性程度高等特點(diǎn)而嚴(yán)重危害人們的身心健康[1]。超過(guò)50%的NSCLC患者在就診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的最佳時(shí)期，故對(duì)于中晚期NSCLC多采用非手術(shù)治療[2]。紫杉醇聯(lián)合順鉑（Taxol and Cisplatin，TP）化療是NSCLC常見(jiàn)的療法之一，通過(guò)影響癌細(xì)胞的微管蛋白系統(tǒng)及細(xì)胞毒性作來(lái)發(fā)生抗癌作用[3]。鴉膽子油乳可減輕化療藥物的骨髓抑制作用，已在乳腺癌、直腸癌及宮頸癌等癌癥治療中廣泛使用。有關(guān)鴉膽子油乳聯(lián)合TP化療干預(yù)中晚期NSCLC的報(bào)道較少。本研究綜合免疫功能、腫瘤標(biāo)志物、生命質(zhì)量等指標(biāo)，擬評(píng)價(jià)鴉膽子油乳聯(lián)合TP化療對(duì)中晚期NSCLC的療效?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年3月秦皇島市第三醫(yī)院收治的NSCLC患者108例作為研究對(duì)象，按照單雙數(shù)字法隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，每組54例。對(duì)照組中男42例，女12例;年齡45～74歲，平均年齡（60.20±10.46）歲;細(xì)胞學(xué)類(lèi)型：鱗癌15例，腺癌22例，腺鱗癌17例;TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期23例;癌癥部位：右肺20例（上葉：12例，中葉：5例，下葉：3例），左肺28例（上葉：15例，中葉：6例，下葉：7例），其他6例。觀察組中男39例，女15例;年齡42～77歲，平均年齡（61.17±11.68）歲;細(xì)胞學(xué)類(lèi)型：鱗癌17例，腺癌19例，腺鱗癌18例;TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期21例;癌癥部位：右肺23例（上葉：11例，中葉：7例，下葉：5例），左肺26例（上葉：12例，中葉：8例，下葉：6例），其他5例。2組患者的年齡、性別、TNM分期、細(xì)胞學(xué)類(lèi)型及癌癥部分等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究在我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)監(jiān)督下進(jìn)行。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)X線檢查確診;中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：久咳痰稀、胸悶氣短、潮熱盜汗、神疲乏力、苔薄、脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）均經(jīng)過(guò)病理檢查確診為NSCLC;2）卡氏機(jī)體功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分>60分[4];3）預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月[5];4）神志清，能配合治療;5）患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療前，肝腎功心功能?chē)?yán)重障礙者[6];2）既往有其他癌癥史;3）合并肺部其他疾病者;4）年齡>80歲者;5）不能耐受本研究藥物者;6）孕婦或哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)者;2）不能堅(jiān)持整個(gè)療程者[7]。

1.6 治療方法 2組患者均給予常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組采用TP療法：第1天，紫杉醇注射液（海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059378）加入500 mL 0.9%氯化鈉稀釋后，靜滴，1次/d;第1～3天，順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358）以100 mg/m2靜滴[8]。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予鴉膽子油（江蘇九旭藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20044247）+250 mL生理鹽水，稀釋后靜滴，1次/d。2組患者均以28 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程[9]。

1.7 觀察指標(biāo) 治療前后采集2組患者空腹靜脈血5 mL，在2 700 r/min下離心后進(jìn)行以下指標(biāo)檢測(cè)：1）免疫細(xì)胞水平：采用免疫熒光法測(cè)量血清CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平（江萊生物）;2）腫瘤標(biāo)志物：利用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-specific Enolase，NSE）和細(xì)胞角蛋白19片段抗原（Cytokeratin 19 Fragment Antigen，Cyfra21-1）水平;采用雙抗體夾心檢測(cè)糖類(lèi)抗原-125（Sugar Antigen-125，CA-125）水平;采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原（Carcino-embryonic Antigen，CEA）水平（上?？道噬锟萍加邢薰荆?（3）生命質(zhì)量評(píng)分：治療前后分別采用歐洲生命質(zhì)量協(xié)作組編制的癌癥質(zhì)量QLQ-C30量表對(duì)2組患者的生命質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包含：5個(gè)功能子量表（社會(huì)功能、軀體、角色、認(rèn)知和情緒）、3個(gè)癥狀子量表（疲勞、惡性嘔吐和疼痛）、1個(gè)健康總子量表和6個(gè)單項(xiàng)條目。本研究摘選功能子量表、癥狀子量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越高說(shuō)明生命質(zhì)量越好[10]。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO實(shí)體瘤相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)將療效分為：完全緩解：患者相關(guān)臨床癥狀和體征恢復(fù)明顯，且局部腫瘤病變消失;部分緩解：患者相關(guān)臨床癥狀和體征有改善，局部腫瘤病灶減小>30%;穩(wěn)定：患者相關(guān)臨床癥狀和體征無(wú)改善但未惡化，腫瘤病灶<30%;惡化：患者相關(guān)臨床癥狀和體征加重，出現(xiàn)新發(fā)病灶，腫瘤病灶增大且>20%[11]?？傆行?（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，免疫細(xì)胞、腫瘤標(biāo)志物及生命質(zhì)量評(píng)分等計(jì)量資料用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后免疫細(xì)胞水平比較 治療前2組患者免疫細(xì)胞水平CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組免疫細(xì)胞水平改變較對(duì)照組顯著，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)記物比較 治療前2組患者腫瘤標(biāo)記物水平NSE、CA-125、CEA和Cyfra21-1差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組患者以上腫瘤標(biāo)記物水平均顯著下降，且觀察組的腫瘤標(biāo)記物NSE、CA-125、CEA和Cyfra21-1低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者治療前后生命質(zhì)量評(píng)分比較 治療前2組患者的生命質(zhì)量評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，2組患者的生命質(zhì)量評(píng)分平均顯著提高，且觀察組的生命質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者治療后臨床療效比較 觀察組有效率為94.44%，對(duì)照組有效率為81.49%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.06，P=0.04）。見(jiàn)表4。

3 討論

化療和放療等是中晚期NSCLC常用的治療手段，能在一定程度上消滅癌細(xì)胞，控制腫瘤生長(zhǎng)。與此同時(shí)，化療和放療可引起嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，大大降低了患者對(duì)治療方法的耐受性，導(dǎo)致治療的中斷[12]。中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，使得中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)揮的作用越發(fā)顯著，能有效減輕化療或放療帶來(lái)的不良反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)將肺癌歸屬于“息賁”“肺積”及“胸痛等范疇，認(rèn)為其病因?yàn)檎龤獠蛔?，邪阻上焦，正邪相搏，痰瘀阻滯[13]。根據(jù)中醫(yī)辨證分型及病情進(jìn)展情況，不同進(jìn)展期予以不同的中醫(yī)治療。中晚期NSCLC患者體內(nèi)邪盛正虛，疾病進(jìn)展較快，癌魔肆虐，陰陽(yáng)兩氣耗竭，故中醫(yī)治療以改善患者的生命質(zhì)量和對(duì)癥處理為原則。本研究中對(duì)照組單純TP療法，觀察組采用鴉膽子油乳聯(lián)合TP療法，治療后2組患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平下降，且觀察組免疫細(xì)胞水平改變較對(duì)照組顯著。T細(xì)胞免疫系統(tǒng)是機(jī)體的主要抗腫瘤系統(tǒng)，其表達(dá)水平的高低和比例不僅影響著腫瘤的進(jìn)展，而且對(duì)化療和放療等效果亦產(chǎn)生影響。NSCLC發(fā)生后，免疫抑制因子表達(dá)增多，可抑制T淋巴細(xì)胞的分化和增殖，引起T淋巴細(xì)胞表面CD4+抗原表達(dá)減少、CD8+細(xì)胞抗原反應(yīng)性增生，打破了CD4+/CD8+間的動(dòng)態(tài)平衡[14]。紫杉醇屬于紫杉烷系列化合物，為新型植物抗腫瘤藥物，其可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等的增殖和分化，同時(shí)逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫逃逸作用。乳腺癌、淋巴癌、宮頸癌中等相關(guān)研究均表明，紫衫醇能增加腫瘤抗原的免疫原性和促進(jìn)抗原提呈，其免疫調(diào)節(jié)作用肯定[15]。順鉑的免疫調(diào)節(jié)功能與劑量相關(guān)，即小劑量順鉑可抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，增強(qiáng)免疫，而大劑量順鉑則抑制免疫功能。鴉膽子油乳由石油醚提取的、以油酸和亞油酸主要活性成分的非特異性抗腫瘤藥物。研究表明，鴉膽子油乳具有改善免疫功能的作用，且無(wú)肝臟毒性[16]。因此，觀察組采用鴉膽子油乳和TP化療，對(duì)中晚期NSCLC患者免疫功能改善更加明顯。

NSE、CA-125、CEA和Cyfra21-1為NSCLC腫瘤標(biāo)記物的常用評(píng)價(jià)指標(biāo)，其水平高低既反映了腫瘤的進(jìn)展，也反映了抗腫瘤治療的效果。本研究中，2組患者的腫瘤標(biāo)記物水平均顯著下降，且觀察組的腫瘤標(biāo)記物NSE、CA-125、CEA和Cyfra21-1低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥能更好的消滅和（或）控制腫瘤。腫瘤標(biāo)志物水平的下降，一方面是由于觀察組各藥充分調(diào)節(jié)了機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)了機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤組織和細(xì)胞的監(jiān)視和控制作用，另一方面是由于觀察組各藥具有直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。紫杉醇可抑制有絲分裂中的微管，同時(shí)穩(wěn)定微管，從而使得腫瘤細(xì)胞有絲分裂停留在G 2/M期以抑制腫瘤組織的無(wú)限制生長(zhǎng)[17]。此外，體外實(shí)驗(yàn)顯示，紫杉醇聯(lián)合西黃丸可抑制人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231增殖的同時(shí)，亦可誘導(dǎo)其凋亡[18]。順鉑為細(xì)胞毒性物質(zhì)，目前學(xué)界認(rèn)為其能與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合、抑制DNA復(fù)制，造成DNA損傷而引起細(xì)胞凋亡[19]。值得注意的是，順鉑的細(xì)胞毒性作用也可引起正常細(xì)胞的死亡，故臨床中需注意使用劑量。鴉膽子油乳為水包油型乳劑，能與腫瘤細(xì)胞具有較好的親和力，其對(duì)腫瘤的抑制作用，可能與以下因素有關(guān)：1）下調(diào)機(jī)體白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子水平，抑制腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生;2）抑制癌組織血管生成，阻斷癌組織血供;3）通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)揮抑制腫瘤的作用[20]。

盡管化療是中晚期NSCLC治療的主要手段之一，但不可否認(rèn)，化療的帶來(lái)種種不適反應(yīng)，嚴(yán)重影響了患者的生命質(zhì)量，甚至導(dǎo)致化療的中斷。本研究不僅關(guān)注藥物治療的生化檢測(cè)結(jié)果，而且還重視化療對(duì)患者生命質(zhì)量的影響。本研究以QLQ-C30作為評(píng)價(jià)患者治療前后的生命質(zhì)量，顯示2組患者的生命質(zhì)量評(píng)分平均顯著提高，且觀察組的生命質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明中西醫(yī)聯(lián)合治療NSCLC對(duì)患者生命質(zhì)量的改善效果更優(yōu)。晚期胃癌、大腸癌等研究均顯示，鴉膽子油乳結(jié)合化療，能較好的提高癌癥患者的生命質(zhì)量，考慮與其增強(qiáng)化療藥物抗癌作用、提高機(jī)體免疫力和減少化療所帶來(lái)的不良反應(yīng)有關(guān)[21-22]。本研究觀察組有效率為94.44%，顯著高于對(duì)照組（83.33%），亦充分肯定了鴉膽子油乳聯(lián)合TP化療治療中晚期NSCLC的效果。

綜上所述，鴉膽子油乳聯(lián)合TP化療用于干預(yù)中晚期NSCLC，能有效提高機(jī)體免疫力，發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用，并改善患者的生命質(zhì)量，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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（2019-02-26收稿 責(zé)任編輯：王明）