岑菁 陳和莉 夏培元 臧雷

摘 要 目的：系統(tǒng)評價預防性應用碳青霉烯類抗生素對重癥急性胰腺炎（SAP）的有效性，為其臨床應用提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年12月，納入預防性應用碳青霉烯類抗生素（試驗組）對比安慰劑或未預防性使用抗生素（對照組）對SAP有效性的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行資料提取，并采用Cochrane 偏倚風險評估工具5.1.0和改良Jadad評分量表進行文獻質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對胰腺感染率、胰腺外感染率、手術(shù)干預率和病死率等指標進行Meta分析。結(jié)果：共納入8項RCT，合計544例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者胰腺感染率[RR=0.84，95%CI（0.58，1.22），P=0.36]、胰腺外感染率[RR=0.76，95%CI（0.43，1.35），P=0.35]、手術(shù)干預率[RR=0.93，95%CI（0.65，1.32），P=0.68]和病死率[RR=0.99，95%CI（0.59，1.65），P=0.97]比較，差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論：預防性應用碳青霉烯類抗生素不能降低SAP患者的胰腺及胰腺外感染率、手術(shù)干預率和病死率。

關(guān)鍵詞 重癥急性胰腺炎；預防用藥；碳青霉烯類抗生素；Meta分析

Effectiveness of Prophylactic Use of Carbapenems for Severe Acute Pancreatitis： A Meta-analysis

CEN Jing，CHEN Heli，XIA Peiyuan，ZANG Lei（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400038， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate effectiveness of prophylactic application of carbapenems for severe acute pancreatitis （SAP）， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， Cochrane Library， CNKI and VIP database，randomized controlled trials （RCTs） about effectiveness of prophylactic application of carbapenems （trial group） versus placebo or non-prophylactic use of antibiotics （control group） for SAP were included， and the retrieval time was from establishment to Dec. 2018. After extracting data from clinical studies that met the inclusion criteria， methodological quality of included studies were evaluated by using Cochrane bias risk assessment tool 5.1.0 and modified Jadad scoring scale， and Meta-analysis was performed for pancreatic infection rate， extrapancreatic infection rate， surgical intervention rate and mortality rate by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 8 RCTs were included， involving 544 patients. Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the pancreatic infection rate [RR=0.84， 95%CI （0.58， 1.22）， P=0.36]， extra-pancreatic infection rate [RR=0.76， 95%CI （0.43， 1.35）， P=0.35] and surgical intervention rate [RR=0.93， 95%CI （0.65， 1.32）， P=0.68] or mortality rate [RR=0.99， 95%CI（0.59，1.65）， P=0.97] between 2 groups. CONCLUSIONS： The prophylactic use of carbapenems can not reduce pancreatic or extra-pancreatic infection rate， surgical intervention rate and mortality rate.

KEYWORDS Severe acute pancreatitis； Prophylactic use； Carbapenems； Meta-analysis

急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）是常見的消化系統(tǒng)急癥之一，常常由局部發(fā)展累及全身器官及系統(tǒng)而成為重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）。SAP病情兇險，病死率高，約為36%～50%，如后期合并感染則病死率極高[1]。因此臨床上普遍預防性應用抗生素以降低SAP感染并發(fā)癥，但其能否降低患者的感染率、手術(shù)率和病死率備受爭議。同時現(xiàn)有指南在是否預防性使用抗生素及使用抗生素種類上也未達成一致，如2018年《美國胃腸病學會指南——急性胰腺炎的初期處理》[2]建議，對于預測可能為重癥或壞死性胰腺炎的患者，美國胃腸病協(xié)會不建議預防性使用抗生素。而《日本急性胰腺炎治療指南（2015）》[3]建議，輕癥急性胰腺炎無需抗生素預防性應用，重癥患者發(fā)病24～72 h內(nèi)提倡預防性應用抗生素，可顯著降低病死率及感染性并發(fā)癥發(fā)生率（不建議連續(xù)使用2周以上）。《意大利重癥急性胰腺炎共識指南（2015）》[4]建議，不應常規(guī)予以預防性抗生素，但高?；颊呖梢杂羞x擇性地應用，抗生素選擇中首選碳青霉烯類。《浙江省重癥急性胰腺炎診治專家共識（2017）》[5]建議，雖然早期預防性應用抗生素可能獲益，但長時間預防性應用抗生素可增加白色念珠菌感染、抗生素相關(guān)性腹瀉、艱難梭菌感染的機會，并且導致耐藥菌的產(chǎn)生，目前仍不推薦在壞死性及重癥胰腺炎中常規(guī)預防性應用抗生素，但如有需要，抗生素的選擇建議使用碳青霉烯類。同時目前已有的研究多選用這類抗生素，但研究結(jié)果不盡一致，截至2018年，只有兩篇關(guān)于預防性應用碳青霉烯類治療SAP的Meta分析在我國發(fā)表[6-7]。然而這兩項研究中存在的方法學問題降低了結(jié)論的可信度，且其中2篇文獻的數(shù)據(jù)可信度存疑，有1篇文獻中的2項研究為重復發(fā)表的文獻，此外，該研究沒有納入目前最新發(fā)表的3篇文獻。因而有必要進一步更新相關(guān)證據(jù)，同時改進研究方法來提高結(jié)論的可信度。為此，本課題組采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價預防性應用碳青霉烯類抗生素對SAP的有效性，以期為SAP的臨床治療策略的制訂提供合理的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。無論是否采用盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 所有納入文獻的患者均符合以下標準：符合《中國急性胰腺炎診治指南（2014）》[8]中SAP患者的診斷標準，文獻中明確采用增強電子計算機斷層掃描（CT）證實為胰腺壞死的成人SAP患者，性別與年齡均不限。

1.1.3 干預措施 對照組應用安慰劑或者未預防性使用抗生素的常規(guī)治療，試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上預防性使用碳青霉烯類抗生素（亞胺培南或美羅培南）治療。兩組劑量和療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標 ①胰腺感染率；②胰腺外感染率；③手術(shù)干預率；④病死率。

1.1.5 排除標準 ①臨床非RCT、綜述、病例報告及專家評述型文獻；②重復發(fā)表或數(shù)據(jù)重復的文獻；③報道信息太少、質(zhì)量差及數(shù)據(jù)無法利用或錯誤的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等，并在此基礎(chǔ)上進行手工檢索及追查納入文獻的參考文獻。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年12月。英文檢索詞包括：“Actue pancreatitis”“Severe acute pancreatitis”“Acute necrotizing pancreatitis”“Prophylaxis”“Antibiotic”“Randomized”。中文檢索詞包括：“急性胰腺炎”“重癥急性胰腺炎”“急性壞死性胰腺炎” “預防性使用抗生素”“隨機對照試驗”等。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

由兩位評價者分別獨立進行質(zhì)量評定和資料提取，并交叉核對文獻結(jié)果，對有分歧的研究通過討論或咨詢第三位評價者后決定。提取數(shù)據(jù)包括第一作者及發(fā)表年份、中心數(shù)、納入標準、干預措施、樣本量、結(jié)局指標、療程等。按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版評價納入文獻的RCT質(zhì)量[9-10]，包括：（1）隨機序列生成；（2）分配隱藏；（3）受試者及研究人員的盲法；（4）結(jié)果評價人員的盲法；（5）結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報告研究結(jié)果；（7）其他偏倚。評價結(jié)果分別以“偏倚低風險”“偏倚風險未知”“偏倚高風險”來表示。同時，采用改良Jadad評分量表進行文獻質(zhì)量評價[11]，評分1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。效應量以相對危險度（Risk ratio，RR）及其95% 置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義（P>0.10或I 2<50%），則采用固定效應模型進行Meta分析，反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。同時，繪制倒漏斗圖評估納入研究的發(fā)表偏倚。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻687篇，經(jīng)過篩選，最終納入8篇（項）RCT[12-19]，其中7篇為英文文獻，1篇為中文文獻；共計患者544例，其中試驗組265例，對照組279例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價

8項RCT研究中有7項研究[13-19]提到了隨機分配分組，1項研究[12]的隨機分組方法不清楚；有3項研究[13，16-17]提及對醫(yī)師和試驗組患者采用信封或計算機密閉隱藏；1項研究[12]僅對試驗組施盲，1項研究[15]未施盲。納入研究的Jadad評分見表2。納入研究的偏倚風險評估見圖2和圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 胰腺感染率 8項研究[12-19]（544例患者）報道了胰腺感染率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.21，I 2=27%），采用固定效應模型合并效應量進行分析，結(jié)果，試驗組（Experimental）患者胰腺感染率與對照組（Control）比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.84，95%CI（0.58，1.22），P=0.36]，詳見圖4。

2.3.2 胰腺外感染率 8項研究[12-19]（544例患者）報道了胰腺外感染率，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.005，I 2=65%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，結(jié)果，試驗組患者胰腺外感染率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.76，95%CI（0.43，1.35），P=0.35]，詳見圖5。

2.3.3 手術(shù)干預率 8項研究[12-19]（544例患者）報道了手術(shù)干預率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.30，I 2=16%），采用固定效應模型合并效應量進行分析，結(jié)果，試驗組患者手術(shù)干預率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.93，95%CI（0.65，1.32），P=0.68]，詳見圖6。

2.3.4 病死率 8項研究[12-19]（544例患者）報道了病死率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，結(jié)果，試驗組患者病死率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.99，95%CI（0.59，1.65），P=0.97]，詳見圖7。

2.4 發(fā)表偏倚

以病死率為指標繪制倒漏斗圖，結(jié)果各散點均位于倒漏斗圖范圍內(nèi)中間部位，分布基本對稱，表明納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低，結(jié)果較為可靠，詳見圖8。

3 討論

早期的臨床研究[12]顯示，早期使用抗生素能明顯減少胰腺的感染性壞死，但隨后的臨床研究對于預防性應用抗生素在減少手術(shù)干預、降低感染性并發(fā)癥和病死率方面的結(jié)論卻各不相同。同時有研究表明，預防性使用抗生素可引起多重耐藥菌的流行且增加真菌感染的發(fā)生率[20]，因此，預防性抗感染用藥存在爭議。碳青霉烯類抗生素因具有脂溶性較高和穿透血胰屏障較好的優(yōu)點，已有的研究多選用此類抗生素，但目前的研究結(jié)果也不盡一致，且存在樣本量太小，研究發(fā)表時間較早，無法明確預防性使用碳青霉烯類抗生素的作用及意義。本課題組就這一問題再次進行了Meta分析，納入了1993-2016年發(fā)表的8項RCT。Meta分析結(jié)果顯示，預防性應用碳青霉烯類抗生素在胰腺感染、手術(shù)干預率、病死率等方面并沒有顯示其價值，但在胰腺外感染的分析中各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析的結(jié)果顯示，該指標亦無無顯著性差異。

Dambrauskas Z等[21]研究指出，對于壞死性AP患者，接受有效的抗生素預防（如靜脈注射碳青霉烯類藥物），可以降低感染性壞死和敗血癥風險。宋艷紅等[22]通過Meta分析指出接受碳青霉烯類用藥可有效控制感染性壞死和膿毒血癥的發(fā)生率并降低手術(shù)干預率，有關(guān)臨床指導原則強調(diào)碳青霉烯類抗菌藥物預防使用可減少壞死，但并不能使病死率下降。王勇等[7]通過Meta分析指出SAP預防性應用碳青霉烯類抗生素，能降低胰腺及胰腺外感染率，改善局部癥狀，但不能從根本上改善SAP患者的預后。本研究結(jié)果與其均不一致。同時最新的一項針對日本全國3 354例SAP住院患者的回顧性研究[23]顯示，早期預防性使用碳青霉烯類抗生素對SAP患者沒有明顯的臨床療效，且可能增加醫(yī)院獲得性感染的風險，表明SAP患者不支持常規(guī)的早期預防性抗生素使用。本研究結(jié)果與其一致，因此本研究可作為預防性應用碳青霉烯類抗生素治療SAP的系統(tǒng)評價的最新補充。同時，與之前發(fā)表的相同選題的Meta分析對比，本研究補充了最新的RCT，剔除了部分重復和不合理的文獻，完善了Meta分析的內(nèi)容。

本研究存在以下局限性：（1）僅納入1項中文RCT；（2）研究對象在疾病診斷和確診持續(xù)時間、病程、嚴重程度以及其他治療方案、營養(yǎng)支持等方面存在一定臨床異質(zhì)性；（3）部分納入研究質(zhì)量較低；（4）本研究中僅1項研究[14]提及藥物不良反應的發(fā)生情況，未做詳細的跟蹤報道，提示未來的相關(guān)臨床研究需進一步加大隨訪力度，增加干預后的安全性評價，為臨床工作提供可行的依據(jù)。因此，尚需更多研究，尤其是亞洲人群的大樣本、高質(zhì)量的臨床研究來驗證本研究所得結(jié)論，同時進一步探索預防性應用碳青霉烯類抗生素在治療SAP中的價值，為臨床工作提供科學合理的依據(jù)。

參考文獻

[ 1 ] VEGE SS，GARDNER TB，CHARI ST，et al. Low mortality and high morbidity in severe acute pancreatitis without organ failure：a case for revising the Atlanta classification to include “moderately severe acute pancreatitis”[J]. Am J Gastroenterol，2009，104（3）：710-715.

[ 2 ] CROCKETT SD，WANI S，GARDNER TB，et al. American gastroenterological association institute guideline on initial management of acute pancreatitis[J]. Gastroenterology，2018，154（4）：1096-1101.

[ 3 ] YOKOE M，TAKADA T，MAYUMI T，et al. Japanese gui- delines for the management of acute pancreatitis：Japanese guidelines 2015[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci，2015，22（6）：1-28.

[ 4 ] PEZZILLI R，ZERBI A，CAMPRAD，et al. The Italian Association for the Study of the Pancreas （AISP）：consensus guidelines on severe acute pancreatitis[J]. Digestive and Liver Disease，2015，47（7）：532-543.

[ 5 ] 蔡國龍，崔薇，鄧杰，等.浙江省重癥急性胰腺炎診治專家共識[J].浙江醫(yī)學，2017，39（14）：1131-1161.

[ 6 ] 綻永紅，王學紅，馬臻琦，等.預防性應用亞胺培南治療重癥急性胰腺炎的薈萃分析[J].中國老年雜志，2013，33（22）：5531-5533.

[ 7 ] 王勇，張晶晶，曹艷，等.重癥急性胰腺炎預防性使用碳青霉烯類抗生素的Meta分析[J].中國臨床研究，2013，26（7）：666-669.

[ 8 ] 王春友，李非，趙玉沛，等.急性胰腺炎診治指南（2014）[J].中國實用外科雜志，2015，35（1）：4-7.

[ 9 ] GREEN S，HIGGINS JPT，ALDERSON P，et al. Coch- rane handbook for systematic reviews of interventions[EB/OL].[2019-01-01].http：www.cochrane-handbook.org.

[10] 習元堂，曾媛媛，袁麗宜，等.穩(wěn)心顆粒輔助治療不穩(wěn)定型心絞痛療效和安全性的Meta分析[J].中國藥房，2018，29（22）：3158-3165.

[11] BANARES R，ALBILLOS A，RINCON D，et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding：a meta-analysis[J]. Hepatology，2002，35（3）：609-615.

[12] PEDERZOLI P，BASSI C，VESENTINI S，et al. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem[J]. Surg Gynecol Obstet，1993，176（5）：480- 483.

[13] NORDBACK I，SAND J，SAARISTO R，et al. Early treatment with antibiotics reduces the need for surgery in acute necrotizing pancreatitis：a single-center randomized study[J]. J Gastrointest Surg，2001，5（2）：113-118.

[14] DELLINGER EP，TELLADO JM，SOTO NE，et al. Early antibiotic treatment for severe acute necrotizing pancreatitis：a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]. Annals of Surgery，2007，245（5）：674-683.

[15] R?KKE O，HARBITZ TB，et al. Early treatment of severe pancreatitis with imipenem：a prospetcive randomized clinical trial[J]. Scand J Gastroenterol，2007，42（6）：771- 776.

[16] 楊曉楠，鄧力琿，薛平，等.中西醫(yī)結(jié)合治療重癥急性胰腺炎不預防性使用抗生素的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合學報，2009，7（4）：330-333.

[17] BARREDA L，TARGARONA J，MILIAN W，et al. Is the prophylactic antibiotic therapy with imienem effective for patients with pancreatic necrosis？[J]. Acta Gastroenterol Latinoam，2009，39（1）：24-29.

[18] LLUKACAJ A，，NACO M，MANDI A，et al. Prophylactic antibiotic treatment for severe acute necrotizing pancreatitis[J]. Eurpean J Anaesthesiology，2012.DOI：10.1097/00003643-201206001-00090.

[19] POROPAT G，GILJACA V. Imepenem prophylaxis for predicted severe acute pancreatitis-preliminary results of a randomized clinical trial[J]. Pancreatology，2016，16（SUPPL1）：S89.

[20] GARCIA-BARRASA A，BOROBIA F，PALLARES R， et al. A double-blind，placebo-controlled trial of ciprofloxacin prophylaxis in patients with acute necrotizing pancreatitis[J]. J Gastrointest Surg，2009，13（4）：768-774.

[21] DAMBRAUSKAS Z，GULBINAS A，PUNDZIUS J，et al. Meta-analysis of prophylactic parenteral antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis[J]. Medicina （Kaunas），2007，43（4）：291-300.

[22] 宋艷紅，崔穎.急性壞死性胰腺炎患者預防性抗感染用藥的Meta分析[J].抗感染藥學，2015，12（1）：21-26.

[23] KAZUHIKO N，KOJIRO M，TAISUKE J，et al. Early prophylactic antibiotics for severe acute pancreatitis：a population-based cohort study using a nationwide database in Japan[J]. J Infetc Chemother，2018，24（9）：753-758.

（收稿日期：2019-01-04 修回日期：2019-01-28）

（編輯：劉明偉）