李洋 王秀麗

摘要目的：篩選潤喉清咽口崩片的制備工藝與處方，建立潤喉清咽口崩片中兒茶素、表兒茶素的含量測定方法。方法：選取粉末直接壓片法制備潤喉清咽口崩片，以硬度、脆碎度、口感、崩解時(shí)間為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)崩解劑、潤滑劑、填充劑進(jìn)行單因素篩選實(shí)驗(yàn)，采用L9（33）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化處方;采用高效液相色譜法測定潤喉清咽口崩片中兒茶素、表兒茶素的含量，采用CAPCELL PAK C18色譜柱，以0.04 mol/L枸櫞酸溶液N，N二甲基甲酰胺四氫呋喃（45∶8∶2）為流動(dòng)相，檢測波長為280 m，流速1.0 mL/min，柱溫25 ℃;檢測波長280 nm。結(jié)果：潤喉清咽口崩片最佳處方制備的潤喉清咽口崩片外觀和口感良好，60 s內(nèi)可完全崩解。兒茶素在0.148 6～2.972 g范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，r2=0.999 9（n=5），表兒茶素在0.103～2.06 g范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，r2=0.999 6（n=5）。平均回收率分別為98.49%，98.56%，RSD分別為1.33%，1.87%。結(jié)論：優(yōu)化得到的潤喉清咽口崩片處方合理，工藝可行，崩解迅速，口感良好，質(zhì)量可控。

關(guān)鍵詞潤喉清咽口崩片;處方篩選;含量測定

中圖分類號(hào)：R289.5;R92文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.014

潤喉清咽合劑為北京中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑（京藥制字Z20053362），由竹葉、生寒水石、兒茶組成，具有清熱解毒，利咽之功，在治療上針對(duì)肺熱內(nèi)蘊(yùn)、陰虛肺燥證?，F(xiàn)代藥理研究，兒茶利咽潤喉，具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗炎作用[14]，因此將兒茶中主要成分兒茶素、表兒茶素作為含量測定的指標(biāo)。

潤喉清咽合劑現(xiàn)有說明書用法是“口服，含漱后徐徐咽下”，現(xiàn)實(shí)情況下臨床上患者實(shí)現(xiàn)“徐徐咽下”存在一定困難，導(dǎo)致患者的依從性不高，而“徐徐咽下”的目的是為了增加合劑與咽喉部位的接觸時(shí)間，以起到局部的治療作用，而實(shí)際臨床應(yīng)用很難實(shí)現(xiàn)該目的。將潤喉清咽合劑改造成口崩片可以解決這個(gè)問題并方便患者服用?？诒榔鳛橐环N新型固體速釋劑型，在口中不需要用水即可迅速崩解和溶解，只須依靠唾液和簡單的吞咽動(dòng)作即可完成服藥過程，提高患者的用藥依從性，特別適合老人、兒童以及有吞咽困難的特殊患者[5]。

我們以休止角作為其流動(dòng)性的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)[6]，潤喉清咽處方粉末休止角在40°以下，可知其流動(dòng)性良好，能滿足壓片要求，故采用粉末直接壓片法制備潤喉清咽口崩片，即將藥材水提浸膏粉粉碎過篩后與輔料混合直接壓片。

1儀器與試藥

1.1儀器

FA1204B分析天平（上海精密儀器儀表有限公司）;ZP10旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海信源制藥機(jī)械有限公司）;1011AB電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）;ZBID智能崩解儀（天津市精拓儀器科技有限公司）;YD1片劑硬度測試儀（天津市囯銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）;CS1片劑脆碎度測試儀（天津市囯銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）;島津LC20A高液相色譜儀，DAD檢測器，色譜柱CAPCELL PAK C18 5m（4.6 mm×250 mm）。

1.2試劑

羧甲基淀粉鈉（DST，上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司，批號(hào)：SSGCO2291），交聯(lián)聚維酮XL（PVPPXL，安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：141006），硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：140502），微粉硅膠（二氧化硅，北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司，批號(hào)：20051004），滑石粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：141006），微晶纖維素（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司，批號(hào)：P0101F1510），蔗糖粉（北京化工廠，批號(hào)：20140519），甘露醇（天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20150912），山梨醇（天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20150912），NaCl（北京化工廠，批號(hào)：20141020），甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純;水為超純水。兒茶素對(duì)照品（批號(hào)：877200001供含量測定用），表兒茶素對(duì)照品（批號(hào)：878200102供含量測定用）由中國藥品生物制品檢定所提供。

1.3分析樣品

兒茶、竹葉、生寒水石由北京中醫(yī)醫(yī)院中藥房鑒定并提供。

2方法與結(jié)果

2.1口崩片檢測方法

2.1.1硬度測定

選擇制得的口崩片5片置片劑硬度儀中測定，求取平均值。調(diào)整壓片厚度使片劑硬度始終在4～6 kg之間，符合目前口崩片研究的相關(guān)要求[78]。

2.1.2崩解時(shí)間的測定

參照《中華人民共和國藥典》2015版片劑崩解時(shí)間測定方法，每次取1片口崩片于崩解籃中，浸入1 000 mL燒杯中，杯內(nèi)成有溫度為（37±1）℃的水約900 mL，調(diào)節(jié)水位高度使不銹鋼管最低位時(shí)篩網(wǎng)在水面下（15±1）mm，從口崩片接觸水面開始計(jì)時(shí)，全部顆粒通過篩網(wǎng)的時(shí)間為體外崩解時(shí)間[9]。

2.1.3脆碎度測定

參照《中華人民共和國藥典》2015版片劑脆碎度測定方法，取樣品10片進(jìn)行試驗(yàn)，未檢出斷裂、龜裂或粉碎片，減失質(zhì)量未超過1%判為符合規(guī)定[9]。

2.1.4口感判斷

選取5名健康志愿者（不吸煙，不飲酒，近周無服藥史，未接觸刺激性食物味覺正常，均簽署知情同意書），用純化水清潔口腔，隨機(jī)取一片藥片置舌面，不用水也不咀嚼，允許舌正常運(yùn)動(dòng)，待藥片在口腔中完全崩解后，將藥粉吐出，立即用純化水漱口，并記錄口感。將味道、沙礫感、爽口度從低至高分為5個(gè)級(jí)別，分別為1～5分，將3個(gè)分?jǐn)?shù)相加得到最終結(jié)果，分?jǐn)?shù)越高口感越好[1011]。

2.2潤喉清咽藥粉的制備

按照原處方比例和制備工藝，稱取竹葉、生寒水石、兒茶飲片，加水煎煮、過濾、濃縮成浸膏，真空干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉（過80目篩），備用[11]。

2.3輔料的單因素篩選

2.3.1潤喉清咽口崩片的制備

取浸膏粉適量，崩解劑、填充劑以及微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉適量，均過80目篩，混合均勻，16 mm圓形沖模直接壓片，控制片劑的硬度約為5 kg。

2.3.2崩解劑的篩選

試驗(yàn)選取DST、PVPPXL作為崩解劑，其他輔料不變，按照不同比例單獨(dú)使用或聯(lián)用分別與浸膏粉混合，直接壓片，硬度控制在4～6 kg，參照《中華人民共和國藥典》2015版四部測定體外崩解時(shí)間。見表1。

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，DST和PVPPXL 2種崩解劑聯(lián)用相比單一崩解劑崩解時(shí)間比較長，單用DST和單用PVPPXL比較，DST的崩解時(shí)間更短，所以本實(shí)驗(yàn)選擇DST單用作為潤喉清咽口崩片崩解劑。

2.3.3潤滑劑的選擇

試驗(yàn)選取微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉作為潤滑劑，其他輔料不變，按照不同比例單獨(dú)使用或聯(lián)用分別與浸膏粉混合，直接壓片，硬度控制在4～6 kg，測定體外崩解時(shí)間，觀察對(duì)外觀的影響。見表2。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，選擇單一或2種聯(lián)用的潤滑劑片劑都有可能使壓出來的潤喉清咽口崩片出現(xiàn)黏沖或者裂紋的問題，崩解時(shí)間也更長，故選擇3種潤滑劑合用。試驗(yàn)號(hào)9崩解時(shí)間最少，故將微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉的比例定為18∶1∶1。見表3。

2.3.4填充劑的篩選

潤喉清咽口崩片口感比較差，主要是味道比較苦。其他輔料不變，加入不同比例的填充劑后，評(píng)分平均在7～11分之間，差異比較大。加入蔗糖粉口感最好，但是崩解時(shí)間大大增加，而單用甘露醇崩解時(shí)間最少而且?guī)孜恢驹刚弑硎究诟猩锌山邮?，故此次選用甘露醇為填充劑。見表3。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，選擇單一或2種聯(lián)用的潤滑劑片劑都有可能使壓出來的潤喉清咽口崩片出現(xiàn)黏沖或者裂紋的問題，崩解時(shí)間也更長，故選擇3種潤滑劑合用。試驗(yàn)號(hào)9崩解時(shí)間最少，故將微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉的比例定為18∶1∶1。見表3。

2.3.4填充劑的篩選

潤喉清咽口崩片口感比較差，主要是味道比較苦。其他輔料不變，加入不同比例的填充劑后，評(píng)分平均在7～11分之間，差異比較大。加入蔗糖粉口感最好，但是崩解時(shí)間大大增加，而單用甘露醇崩解時(shí)間最少而且?guī)孜恢驹刚弑硎究诟猩锌山邮?，故此次選用甘露醇為填充劑。見表3。

2.3.5潤喉清咽口崩片處方優(yōu)化

通過單因素篩選試驗(yàn)得出影響潤喉清咽口崩片質(zhì)量的主要處方因素為崩解劑DST的用量A、潤滑劑（微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉：18∶1∶1）的用量B，填充劑甘露醇的用量C，以其為考察因素，選用3因素3水平的L9（33）表進(jìn)行正交試驗(yàn)，因素水平見表4。

采用粉末直接壓片法，片重1.4 g，硬度控制在4～6 kg進(jìn)行壓制潤喉清咽口崩片，以口崩片的崩解時(shí)間為主要指標(biāo)篩選出最佳處方[1213]。見表5。

由表4、表5可知，各因素對(duì)片劑影響大小為A>B>C，確定最佳處方條件為A2B2C2，即崩解劑羧甲基淀粉鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)45%、潤滑劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%，（即微粉硅膠質(zhì)量分?jǐn)?shù)9%、硬脂酸鎂質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%、滑石粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%），填充劑甘露醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%，則藥粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%，載藥量符合要求。

2.3.6驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

采用粉末直接壓片法按最佳處方配比制備3批口崩片（20170415，20170619，20170907）進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。由預(yù)實(shí)驗(yàn)得知壓片厚度為1.9 mm，沖模為16 mm圓形沖模，結(jié)果所得口崩片片形完整，厚薄一致，色澤均勻，崩解時(shí)限迅速，口感良好，硬度適宜，片重差異符合藥典要求，脆碎度均大于“藥典”規(guī)定的限度1%，考慮到口崩片硬度較小，應(yīng)適當(dāng)增大脆碎度限度范圍，可以提高至5%。見表6。

驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明，通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化的潤喉清咽復(fù)方口崩片的處方和制備工藝可行。

2.4高效液相色譜法測定潤喉清咽口崩片中兒茶素、表兒茶素的含量

2.4.1色譜條件

流動(dòng)相：0.04 mol/L枸櫞酸溶液N，N二甲基甲酰胺四氫呋喃（45∶8∶2）;檢測波長為280 m[9];流速1.0 mL/min;柱溫：25 ℃;理論板數(shù)按兒茶素峰計(jì)算應(yīng)不低于4 000。

2.4.2提取條件的選擇

1）提取方法的選擇：試驗(yàn)選用20%甲醇、50%甲醇、70%甲醇、甲醇，作為提取溶劑進(jìn)行比較，取本品0.2 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入相應(yīng)溶劑50 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲處理（功率500 W，頻率40 kHz）45 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用相應(yīng)濃度的甲醇溶液補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。按上述色譜條件進(jìn)行測定[1417]。見表7。

從以上測定結(jié)果，50%甲醇提取效率較好，故選擇50%甲醇作為測定提取溶劑。

2）提取時(shí)間的選擇：以50%甲醇為溶劑，提取時(shí)間分別采用超聲提取15、30、45、60 min。測定方法同正文。見表8。

根據(jù)以上測定結(jié)果，選用50%甲醇超聲的方法，超聲30 min即可提取完全。

2.4.3溶液配制

1）對(duì)照品溶液的制備：

取兒茶素對(duì)照品、表兒茶素對(duì)照品，精密稱定，加甲醇和水（1∶1）混合溶液分別制成每毫升含兒茶素0.15 mg、表兒茶素0.1 mg的溶液，即得。

2）供試品溶液的制備：

取本品0.2 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50%甲醇50 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲處理（功率500 W，頻率40 kHz）30 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用50%甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.4.4專屬性試驗(yàn)（空白對(duì)照試驗(yàn)）

按處方中藥味的比例，配制不含兒茶的群藥，按其工藝制成空白的制劑，照供試品溶液制備方法制備并測定，結(jié)果陰性樣品在與兒茶素、表兒茶素相同保留時(shí)間處，未見色譜峰，故認(rèn)為無干擾。對(duì)照品、供試品及空白液相色譜圖見圖1～3。

2.4.5線性關(guān)系考察

分別精密吸取兒茶素對(duì)照品溶液（濃度：0.148 6 mg/mL）、表兒茶素對(duì)照品溶液（濃度：0.103 mg/mL）1、5、10、15、20 μL，注入高效液相色譜儀，在2.4.1色譜條件下測定峰面積，以峰面積積分值為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，兒茶素回歸方程為：Y=6.516×105X-2.432×103，相關(guān)系數(shù)r2=0.999 9（n=5），表兒茶素回歸方程為：Y=6.483×105X+7.044×103，相關(guān)系數(shù)r2=0.999 6（n=5）。結(jié)果表明兒茶素0.148 6～2.972 g范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系;表兒茶素在0.103～2.06 g范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。見表9～10。見圖4～5。

2.4.6穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密吸取同一批供試品溶液，分別于配制后0、4、8、12、24 h，在2.4.1色譜條件下測定峰面積，結(jié)果兒茶素RSD為1.58%，表兒茶素RSD為1.24%。表明供試品溶液在配制后24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.4.7重復(fù)性試驗(yàn)

按正文方法，取同一批樣品，平行制備6份進(jìn)行測定，結(jié)果兒茶素、原兒茶素RSD分別為0.56%、0.98%，表明方法重復(fù)性較好。見表11。

2.4.8準(zhǔn)確度試驗(yàn)

精密稱取已知含量的同一批樣品（兒茶素含量33.28 mg/g、表兒茶素20.69 mg/g）1.5 g，精密加入對(duì)照品溶液（兒茶素濃度為0.144 56 mg/mL，表兒茶素濃度為0.0904 mg/mL）25 mL;各平行制備6份，在2.4.1色譜條件下測定峰面積。見表12～13，表明本方法具有良好的準(zhǔn)確度。

2.4.9樣品測定

照2.4.1項(xiàng)下方法，測定樣品。見表14。

2.4.10耐用性考察

已知含量的同一批樣品（批號(hào)20170907），分別用另外2種不同的色譜柱，Kromasil C18 5 m（4.6 mm×250 mm），Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 5 m（4.6 mm×250 mm）對(duì)其含量進(jìn)行了測定，結(jié)果表明，不同品牌色譜柱測定結(jié)果基本一致，色譜峰均可達(dá)到基線分離。見表15。

3討論

近年來，口崩片作為一種新型口服固體制劑，在唾液中幾十秒內(nèi)快速溶解，或在口腔內(nèi)快速崩解。可以提高患者的依從性，有利于提高臨床治療效果。

試驗(yàn)采用粉末直接壓片法制備口崩片，具體流程為：35%藥物浸膏粉+崩解劑（45%羧甲基淀粉鈉）→粉碎→過篩（80目）→混合→加潤滑劑（9%微粉硅膠質(zhì)量分?jǐn)?shù)、0.5%硬脂酸鎂、0.5%滑石粉）、填充劑（10%甘露醇）→混合→壓片，片重1.4 g。通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化潤喉清咽口崩片處方，以驗(yàn)證將潤喉清咽合劑改造成口崩片的可行性。

口崩片既要保證有較短的崩解時(shí)限，又要有足夠的硬度。在試驗(yàn)過程中，我們發(fā)現(xiàn)片劑的硬度對(duì)崩解時(shí)限影響較大。壓片時(shí)壓力越大，片劑的硬度越大，崩解時(shí)限越長。硬度為3 kg以下時(shí)，崩解時(shí)間少，但片劑粗糙無光澤;在硬度為4～6 kg時(shí)，外觀光滑有光澤，崩解時(shí)間在60 s以內(nèi)。

本文對(duì)口崩片的處方進(jìn)行了篩選和優(yōu)化，分離出潤喉清咽口崩片中兒茶素、表兒茶素并且進(jìn)行含量檢測，方法簡單、重復(fù)性好，回收率高，專屬性強(qiáng)，可準(zhǔn)確控制本品的質(zhì)量，為進(jìn)一步制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

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（2018-02-28收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）