雷迪 尹俊艷

基金項(xiàng)目：山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2017493）作者簡(jiǎn)介：雷迪（1991.05—），男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：器官保存相關(guān)研究，E-mail：252054877@qq.com通信作者：尹俊艷（1989.02—），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)科疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療，擅長經(jīng)典方劑以及針灸的臨床應(yīng)用，E-mail：kuaile1314871030@163.com

摘要 目的：探究茵梔黃注射液治療肝移植術(shù)后高膽紅素血癥對(duì)患者同型半胱氨酸（Hcy）和γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）的影響。方法：選取2015年1月至2018年1月上海長征醫(yī)院收治的肝移植術(shù)后高膽紅素血癥患者80例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組在抗排斥、抗病毒的基礎(chǔ)上給予優(yōu)思弗藥物治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予茵梔黃注射液治療，2組均連續(xù)治療4周。統(tǒng)計(jì)2組治療后臨床療效;比較2組患者治療前后肝功能指標(biāo)如直接膽紅素（DBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清總膽紅素以及Hcy、γ-GT的差異。結(jié)果：治療后觀察組與對(duì)照組的治療有效率分別為95.00%、75.00%，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療前比較，治療后4周血清總膽紅素值顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05）;治療后4周肝功能指標(biāo)DBiL、ALT、AST顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后4周Hcy、γ-GT指標(biāo)顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：茵梔黃注射液可有效緩解肝移植術(shù)后高膽紅素血癥臨床癥狀，對(duì)肝功能指標(biāo)（DBiL、ALT、AST）、血清總膽紅素以及Hcy、γ-GT等方面有顯著改善，且療效優(yōu)于優(yōu)思弗治療。

關(guān)鍵詞 高膽紅素血癥;肝移植術(shù)后;茵梔黃注射液;同型半胱氨酸;γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶

Effects of Yinzhihuang Injection on Hcy and γ-GT in Patients with Hyperbilirubinemia after Liver Transplantation

Lei Di1，Yin Junyan2

Abstract Objective：To explore the effects of Yinzhihuang Injection on Hcy and γ-GT in patients with hyperbilirubinemia after liver transplantation.Methods：A total of 80 patients with hyperbilirubinemia after liver transplantation admitted to Shanghai Changzheng Hospital from January 2015 to January 2018 were divided into a control group（n=40）and an observation group（n=40）according to random number table method.The control group was treated with Yousifu on the basis of anti-rejection and anti-virus.The observation group was treated with Yinzhihuang Injection on the basis of the control group.Both groups were treated for 4 weeks.The clinical efficacy of the 2 groups was counted，and the differences of liver function indexes（DBIL，ALT，AST），serum total bilirubin，Hcy and γ-GT between the 2 groups before and after treatment were compared.Results：After treatment，the clinical total effective rates of the observation group and the control group were 95.00% and 75.00%，and the observation group was significantly higher than the control group（P<0.05）.Compared with before treatment，the serum total bilirubin values of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05），and the changes of DBIL，ALT and AST in the liver function indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.The indexes of Hcy and γ-GT in the observation group were significantly lower than those in the control group 4 weeks after treatment（P<0.05）.Conclusion：Yinzhihuang Injection can effectively alleviate the clinical symptoms of hyperbilirubinemia after liver transplantation.It can significantly improve the indexes of liver function（DBIL，ALT，AST），serum total bilirubin，Hcy and γ-GT，and has better curative effects than Yousifu therapy.It is worthy of clinical application.

Key Words Hyperbilirubinemia; Postoperative liver transplantation; Yinzhihuang Injection; Homocysteine; γ-glutamate transpeptidase

中圖分類號(hào)：R242;R575.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.041

高膽紅素血癥是指血清總膽紅素大于25.6 μmol/L、非結(jié)合膽紅素大于17 μmol/L或者結(jié)合紅素大于5.13 μmol/L，臨床上以鞏膜輕度黃疸，脾大，尿中膽紅素陽性等為主要表現(xiàn)，是肝移植術(shù)后早期最常見的并發(fā)癥之一[1]。為了提高肝移植患者的近、遠(yuǎn)期生存率，醫(yī)護(hù)人員需要在肝移植手術(shù)后快速降低患者的膽紅素水平，所以準(zhǔn)確確定引起高膽紅素血癥的病因至關(guān)重要。臨床上肝移植術(shù)后多以免疫抑制劑為首選藥物，能夠有效抑制免疫反應(yīng)、減少自身抗體生成，但長期使用的不良反應(yīng)較多。我們針對(duì)收治的肝移植術(shù)后高膽紅素血癥患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用茵梔黃注射液進(jìn)行治療，取得了滿意療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年1月上海長征醫(yī)院收治的肝移植術(shù)后高膽紅素血癥患者80例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組中男31例，女9例;年齡25～61歲，平均年齡（43.0±11.5）歲。觀察組中男30例，女10例;年齡23～62歲，平均年齡（42.7±12.1）歲。2組在年齡、性別等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)本研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，1）皮膚和鞏膜呈淺黃色至深金黃色，皮膚有時(shí)瘙癢;2）尿中膽紅素陽性;3）實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽紅素升高（17.1～85.5 μmol/L）、轉(zhuǎn)氨酶正?；蜉p中度升高（30 g/L）、膽堿酯酶基本正?；蜉p度降低（>4 500 U/L）。

中醫(yī)診標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)（中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）2017》中的黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，以目黃、身黃、小便黃為主癥，其中目黃為必具的癥狀，常伴脘腹脹滿，納呆嘔惡，脅痛，肢體困重等癥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）病例均為乙型肝炎肝硬化術(shù)后患者;3）意識(shí)清楚，精神狀態(tài)穩(wěn)定，并愿意配合治療者;4）患者及家屬對(duì)本研究內(nèi)容均知情同意等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）肝移植手術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥等;2）合并有高血脂、糖尿病、高血壓等疾病者;3）妊娠或哺乳期婦女;4）合并心、肺、腎等其他器官嚴(yán)重病變者等;5）臨床資料不全，無法判定療效者。

1.5 治療方法

2組患者在抗排斥（均使用FK506+嗎替麥考酚酯膠囊+潑尼松三聯(lián)免疫抑制劑方案）、抗病毒治療方面無差異。

對(duì)照組口服優(yōu)思弗藥物（Dr，F(xiàn)alk Pharma Gmbh，國藥準(zhǔn)字H20100502）降黃，1粒/次，2次/d，口服。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合茵梔黃注射液治療。茵梔黃注射液（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z13020772），靜脈滴注，10 mL/次，用0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋后滴注;癥狀緩解后可改用肌內(nèi)注射，4 mL/d。2組均為4周為1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1）臨床上觀察評(píng)估皮膚、鞏膜的黃疸情況;2）分別于治療前后抽取空腹靜脈血3 mL采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)同型半胱氨酸（Hcy）、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）指標(biāo)變化;3）分別于治療前后抽取空腹靜脈血3 mL采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能，包括血清直接膽紅素（DBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）的變化[4];4）治療前后血清總膽紅素值的變化。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按文獻(xiàn)[5-6]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。評(píng)判依據(jù)：患者癥狀變化和黃疸的情況。顯效：患者經(jīng)過治療后，黃疸消退，體征消失，與治療前相比黃疸指數(shù)下降≥67%;有效：患者經(jīng)過治療后，黃疸及其他癥狀減輕，體征改善，相比治療前，黃疸指數(shù)下降≥33%;無效：患者經(jīng)過治療后，黃疸不退或加深各種癥狀、體征基本沒有改善，黃疸指數(shù)下降<33%。治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

治療后，觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后Hcy、γ-GT比較

與治療前比較，2組治療后Hcy、γ-GT水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組Hcy、γ-GT水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者肝功能變化比較

與治療前比較，治療2后周觀察組DBiL、ALT、AST水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而對(duì)照組ALT、AST水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前比較，治療后4周2組DBiL、ALT、AST等指標(biāo)均降低;觀察組較對(duì)照組降低顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者血清總膽紅素值比較

與治療前比較，治療后4周觀察組和對(duì)照組血清總膽紅素值均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組血清總膽紅素值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

高膽紅素血癥是臨床上肝移植術(shù)后早期最常見的表現(xiàn)，術(shù)后如恢復(fù)順利，一般血膽紅素會(huì)逐漸下降至正常范圍[7-8]。肝移植術(shù)后早期高膽紅素血癥的原因一般可以分為手術(shù)前以及手術(shù)后原因，手術(shù)后缺血在灌注損傷、排斥反應(yīng)等，都可能使得術(shù)后患者膽紅素值居高不下[9-11]。慢性肝炎、肝硬化和急性肝衰竭等導(dǎo)致的終末期肝病行原位肝移植的患者，移植肝在手術(shù)后即可發(fā)揮作用，但由于多數(shù)患者術(shù)前就已經(jīng)合并了嚴(yán)重的高膽紅素血癥，對(duì)肝臟細(xì)胞內(nèi)的線粒體呼吸功能有一定的影響，導(dǎo)致腺苷三磷酸生成明顯減少，以致于肝細(xì)胞功能受損[12-14]。臨床上肝移植術(shù)后常見的藥物治療為激素與免疫抑制劑的聯(lián)合使用，但是往往長期使用激素和免疫抑制劑都會(huì)有不良反應(yīng)，可一定程度上損害機(jī)體功能。中西醫(yī)的聯(lián)合治療，可以有效改善激素和免疫抑制劑對(duì)機(jī)體造成的損傷，恢復(fù)患者機(jī)體功能。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為病毒性肝炎高膽紅素血癥屬“陽黃”范疇，熱毒熾盛，入侵脾胃，聚集在肝膽出不得發(fā)泄，導(dǎo)致脾臟運(yùn)化失常，肝臟循環(huán)系統(tǒng)紊亂，膽液無法流入腸道，排出體外，以致于溢于肌膚而發(fā)黃[15-16]。臨床上以皮膚和眼睛鞏膜兩者皆黃，惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、心動(dòng)過緩、大便秘結(jié)、脈滑數(shù)為主癥。濕、熱、瘀、虛貫穿此病的發(fā)展始終，治療宜為清利濕熱，化濕退黃為主。茵梔黃注射液其主要成分是茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、金銀花提取物，諸藥皆具辛、溫、甘、苦、寒，歸肝、脾、膽、心和腸經(jīng)，均勻調(diào)衡，具有清熱解毒、利濕退黃、疏肝利膽、活血化瘀和滋陰潛陽作用之功效[17]。黃芩苷有利膽保肝作用，茵陳有清熱利濕、利尿的作用，梔子有三焦之濕熱、利膽的作用，金銀花具有清熱解毒，疏風(fēng)散熱的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后對(duì)照組的臨床有效率低于觀察組的治療有效率，說明茵梔黃注射液在治療肝膽紅素血癥有很好的療效。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，茵梔黃注射液的主要成分為每10 mL含黃芩苷200 mg，茵陳提取物60 mg，梔子提取物32 mg。茵陳能抑制β-G活性，有效的加強(qiáng)肝臟解毒功能，恢復(fù)肝細(xì)胞的再生功能，促進(jìn)膽計(jì)分泌排泄，預(yù)防肝壞死，從而改善了肝臟對(duì)膽紅素的代謝;梔子提取物為清熱利濕藥物，其所含的β-G水解產(chǎn)物京尼平可以有效的加快膽汁流量，顯著降低膽汁濃度;黃芩苷為緩解濕熱藥物，有抗炎、解熱、利膽作用;金銀花為解熱化毒藥物，具有抗炎、清熱、加強(qiáng)機(jī)體防御功能?？杉铀倭四懠t素的代謝與排泄，減少肝腸循環(huán)，更有效地減少未結(jié)合膽紅素的重吸收，能降低血中膽紅素，同時(shí)茵梔黃注射液在藥物使用更方便，比口服中藥湯劑更可靠，并且緩解諸多患者因腹脹、納差不能口服中草藥湯劑的弊端。治療后4周血清總膽紅素值，肝功能指標(biāo)DBiL、ALT、AST，Hcy、γ-GT指標(biāo)顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組。說明茵梔黃注射液治療肝移植術(shù)后高膽紅素血癥可以有效緩解患者的體征和臨床客觀指標(biāo)，提高臨床療效。

綜上所述，茵梔黃注射液在治療肝移植術(shù)后高膽紅素血癥可以有效緩解患者黃疸癥狀，對(duì)肝功能指標(biāo)（DBiL、ALT、AST）、血清總膽紅素以及Hcy、γ-GT等方面有顯著改善，適于臨床應(yīng)用推廣;但其對(duì)患者肝移植后的長期影響還需進(jìn)一步探究，因此需要臨床進(jìn)一步研究加以確認(rèn)。

參考文獻(xiàn)

[1]吳建君，趙樹銘.血漿置換術(shù)治療1例肝移植術(shù)后嚴(yán)重高膽紅素血癥的療效評(píng)估[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016，45（9）：1289-1291.

[2]孟慶華，侯維.2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》——慢性乙型肝炎抗病毒治療指南解讀[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19（14）：1613-1615.

[3]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：96.

[4]Yang JG，He XF，Huang B，et al.Rule of changes in serum GGT levels and GGT/ALT and AST/ALT ratios in primary hepatic carcinoma patients with different AFP levels[J].Cancer Biomark，2018，21（4）：743-746.

[5]陳強(qiáng)，劉建強(qiáng)，蘇登峰.茵陳蒿湯聯(lián)合西藥治療黃疸型肝炎63例觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2015，31（11）：1033-1033.

[6]陳秀清，曹海芳.恩替卡韋聯(lián)合舒肝寧治療慢性乙型肝炎高膽紅素血癥的臨床觀察[J].中成藥，2018，40（9）：2110-2112.

[7]朱倩，李云，段睿，等.血清前白蛋白水平對(duì)肝切除術(shù)后肝功能不全發(fā)生的影響[J].中國普通外科雜志，2016，25（1）：109-114.

[8]趙紫煙，安雪青，史麗，等.血清前白蛋白/總膽紅素比值對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2017，27（21）：75-78.

[9]李彩霞，盧惠娟，徐建鳴，等.肝移植術(shù)后代謝并發(fā)癥危險(xiǎn)因素及管理措施的研究進(jìn)展[J].護(hù)理研究，2017，31（20）：2433-2436.

[10]李平，樊華，賀強(qiáng)，等.原位肝移植術(shù)后耐激素性急性排斥反應(yīng)的臨床診治分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2017，38（12）：1880-1882.

[11]盧建軍，劉大鉞，李恒愛，等.肝移植術(shù)后感染影響因素的臨床研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2018，28（24）：3836-3840.

[12]Locher KP.Mechanistic diversity in ATP-binding cassette（ABC）transporters[J].Nat Struct Mol Biol，2016，23（6）：487-493.

[13]Giorgio V，Burchell V，Schiavone M，et al.Ca2+ binding to F-ATP synthase β subunit triggers the mitochondrial permeability transition[J].EMBO Rep，2017，18（7）：1065-1076.

[14]徐春揚(yáng)，宋少華，丁國善.肝臟移植術(shù)后體液性排斥反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2017，42（10）：920-924.

[15]朱繼孝，李雪溦，李磊，等.梔子柏皮湯及其拆方對(duì)中醫(yī)陽黃證黃疸大鼠退黃作用的研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26（1）：25-30.

[16]呂紅玉，張雅麗.黃疸型肝炎中西醫(yī)治療回顧[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（B06）：1974-1975.

[17]谷丙亞.含茵陳方劑在黃疸病中的應(yīng)用[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2016，31（3）：416-418.

（2019-08-09收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）