宋新梅 馬曉勇 曹磊 吳煜龍 郭志學(xué) 王穎

摘要 目的：觀察補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合不同營(yíng)養(yǎng)方式對(duì)肝癌切除術(shù)后大鼠免疫功能的影響。方法：選取45只成功復(fù)制肝硬化肝癌并成功用Higgins法行肝部分切除術(shù)的大鼠，隨機(jī)分為常規(guī)組、中西結(jié)合A組及中西結(jié)合B組，每組15只，其中常規(guī)組大鼠接受經(jīng)口進(jìn)食，中西結(jié)合A組采用補(bǔ)中益氣湯+腸外營(yíng)養(yǎng)，中西結(jié)合B組采用補(bǔ)充益氣湯+腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，連續(xù)干預(yù)10 d，比較3組大鼠營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)如血紅蛋白（Hb）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白LDL）以及免疫指標(biāo)如CD3+、CD4+、CD8+、IgG、IgM、IgA表達(dá)差異。結(jié)果：1）3組大鼠Hb、TC、TG、LDL水平低于正常值，3組中中西結(jié)合組高于常規(guī)組，其中中西醫(yī)結(jié)合B組較A組升高（P<0.05）。2）3組大鼠治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgM、IgA、IL-4、IL-6、TNF-ɑ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），干預(yù)后3組以上指標(biāo)較治療前均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），中西結(jié)合組低于高于常規(guī)組，其中中西醫(yī)結(jié)合B組較A組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），干預(yù)后3組CD8+較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），中西結(jié)合組低于高于常規(guī)組，其中中西醫(yī)結(jié)合B組較A組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)既可改善肝硬化肝癌術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)狀況，又可提升其免疫功能。

關(guān)鍵詞 肝硬化;肝癌切除術(shù);動(dòng)物模型;不同營(yíng)養(yǎng)方式;補(bǔ)中益氣湯;營(yíng)養(yǎng)狀況;免疫;機(jī)制

Effects of Buzhong Yiqi Decoction Combined with Different Nutritional Methods on Immune Function in Rats after Hepatectomy

Song Xinmei1，Ma Xiaoyong2，Cao Lei1，Wu Yulong1，Guo Zhixue1，Wang Ying1

Abstract Objective：To observe effects of Buzhong Yiqi Decoction combined with different nutritional methods on immune function in rats after hepatectomy.Methods：Forty-five rats with successfully duplicated cirrhotic hepatoma and successful hepatectomy by Higgins method were included in the study.They were randomly divided into routine group，integrated Chinese and western group A and integrated Chinese and western group B，with 15 rats in each group.The routine group received oral feeding，the integrated Chinese and western group A was used Buzhong Yiqi Decoction+ parenteral nutrition，and the integrated Chinese and western group B was treated with Buzhong Yiqi Decoction+ enteral nutrition.They were intervened continuously for 10 d.Expression differences of nutritional indexes[hemoglobin（Hb），total cholesterol（TC），triglyceride（TG）and low density lipoprotein（LDL）]and immune indexes（CD3+，CD4+，CD8+，IgG，IgM and IgA）were compared among the groups.Results：1）The levels of Hb，TC，TG and LDL in the 3 groups were lower than the normal values.Among the 3 groups，those in the integrated Chinese and western groups were higher than those in the routine group，and those in the integrated Chinese and western group B were higher than those in the group A（P<0.05）.2）There was no significant difference in the CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IgG，IgM，IgA，IL-4，IL-6 and TNF-α among the 3 groups before the treatment（P>0.05）.After the intervention，the above indicators in the 3 groups were significantly lower than those before the treatment（P<0.05）.Those in the integrated Chinese and western groups were lower than those in the routine group，and those in the integrated Chinese and western group B were higher than those in the group A（P<0.05）.After the intervention，the CD8+ in the 3 groups was increased significantly compared with that before the treatment（P<0.05）.That in the integrated Chinese and western groups was lower than that in the routine group，and that in the integrated Chinese and western group B was lower than that in the group A（P<0.05）.Conclusion：Buzhong Yiqi Decoction combined with enteral nutrition can improve nutritional status and immune function of cirrhotic hepatoma patients after operation.

Key Words Liver cirrhosis; Hepatectomy; Animal model; Different nutritional methods; Buzhong Yiqi Decoction; Nutritional status; Immunity; Mechanism

中圖分類號(hào)：R289.4;R735.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.016

肝硬化、肝癌機(jī)體均存在肝代謝功能障礙，機(jī)體發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)極大，而肝硬化合并肝癌的患者尤為明顯[1-2]。目前手術(shù)切除是治療肝硬化肝癌的有效治療方案，但術(shù)后常因營(yíng)養(yǎng)不良或機(jī)體免疫功能紊亂而出現(xiàn)肝衰竭或復(fù)發(fā)等，故我們認(rèn)為加強(qiáng)肝硬化肝癌術(shù)后營(yíng)養(yǎng)，提升機(jī)體免疫功能具有重要的臨床意義。補(bǔ)中益氣湯首載金元時(shí)期醫(yī)學(xué)家李杲之《內(nèi)外傷辨惑論》，具有補(bǔ)中益氣、升陽舉陷之功。臨床不乏其有效促進(jìn)患者免疫功能的報(bào)道[3-5]，但其作用機(jī)制目前尚無統(tǒng)一定論，此外，補(bǔ)中益氣湯與何種營(yíng)養(yǎng)攝入方式結(jié)合更有利于提高機(jī)體免疫及營(yíng)養(yǎng)狀況，目前尚不可知。基于此，我們將肝硬化肝癌切除術(shù)后大鼠作為研究對(duì)象，結(jié)合不同營(yíng)養(yǎng)方式，探討其療效及作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物

選取45只清潔級(jí)雄性SD大鼠納入研究，均購自濟(jì)南金豐動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有限公司（許可證號(hào)：SCXK（魯）20140006），鼠齡3～4個(gè)月，平均鼠齡（3.22±0.28）個(gè)月，體質(zhì)量230～250 g，平均體質(zhì)量（241.00±4.21）g。飼養(yǎng)條件：溫度（25±0.5）℃，濕度（50±1.5）%，12 h/12 h晝夜交替。3組大鼠在鼠齡、體質(zhì)量等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。本研究實(shí)驗(yàn)過程中動(dòng)物的處理均嚴(yán)格按照國(guó)際道德準(zhǔn)則和國(guó)家健康指南關(guān)于維護(hù)和使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物先關(guān)條例進(jìn)行。

1.1.2 藥物

補(bǔ)中益氣湯由本院中藥研究院提供，中藥組成：黃芪18 g、甘草9 g、人參6 g、當(dāng)歸3 g、橘皮6 g、升麻6 g、柴胡6 g、白術(shù)9 g。

1.1.3 試劑與儀器

大鼠血紅蛋白（Hb）試劑盒（購自博士康生物有限公司，編號(hào)230924145）、總膽固醇（TC）試劑盒（購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，編號(hào)39283928）、三酰甘油（TG）試劑盒（購自博士康生物有限公司，編號(hào)232208823）、低密度脂蛋白（LDL）試劑盒（購自上海邦奕商貿(mào)有限公司，編號(hào)8328823）。大鼠IgM試劑盒（購自上海西唐生物有限公司，編號(hào)F15770）、大鼠IgG試劑盒（購自上海西唐生物有限公司，編號(hào)F15760）、大鼠IgA試劑盒（購自上海西唐生物有限公司，編號(hào)F1574）。大鼠IL-4試劑盒（購自上海邦奕商貿(mào)有限公司，編號(hào)8281823）、IL-6試劑盒（購自上海邦奕商貿(mào)有限公司，編號(hào)8311823）、TNF-ɑ試劑盒（購自上海邦奕商貿(mào)有限公司，編號(hào)892833）;營(yíng)養(yǎng)液（瑞代，華瑞制藥有限公司，編號(hào)：140297），顯微剪刀、顯微鑷、手術(shù)刀（均購自上海醫(yī)療器械有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備

選取45只SD大鼠并成功制備肝硬化肝癌大鼠模型，并接受按Higgins法切除帶瘤的大鼠肝中葉。將45只大鼠隨機(jī)分為常規(guī)組、中西結(jié)合A組及中西結(jié)合B組，每組15只。

1.2.2 給藥方法

常規(guī)組大鼠予常規(guī)經(jīng)口進(jìn)食，普通飼料及自由飲水;中西結(jié)合A組采用補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)，按大鼠與人體間等效劑量換算將補(bǔ)中益氣湯制備成0.66 g/mL藥液，每日灌胃1次，同時(shí)予以恒流微泵持續(xù)輸注靜脈營(yíng)養(yǎng)液，連續(xù)干預(yù)10 d;中西結(jié)合B組采用補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，按大鼠與人體間等效劑量換算將補(bǔ)中益氣湯制備成0.66 g/mL藥液，每日灌胃1次，同時(shí)予以營(yíng)養(yǎng)液灌胃，熱量及含氮量同中西結(jié)合A組，連續(xù)干預(yù)10 d。

1.2.3 檢測(cè)指標(biāo)與方法

Hb、TC、TG、LDL、IgM、IgA、IgG、IL-4、IL-6、TNF-ɑ檢測(cè)：干預(yù)結(jié)束后取各組大鼠尾緣靜脈血5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)，利用抗原、抗體的特異性反應(yīng)與酶對(duì)底物的高效催化作用相結(jié)合原理進(jìn)行相關(guān)因子濃度的檢測(cè)。具體步驟如下：用0.05 mol/L pH值9.6碳酸鹽包被緩沖液將抗體稀釋至蛋白質(zhì)含量為1～10 μg/mL。在每個(gè)聚苯乙烯板的反應(yīng)孔中加0.1 mL，4 ℃過夜。次日，棄去孔內(nèi)溶液，用洗滌緩沖液洗3次，3 min/次。加一定稀釋的待檢樣品0.1 mL于上述已包被之反應(yīng)孔中，置37 ℃孵育1 h。然后洗滌。同時(shí)做空白孔，陰性對(duì)照孔及陽性對(duì)照孔。隨后在各反應(yīng)孔中加入新鮮稀釋的酶標(biāo)抗體（經(jīng)滴定后的稀釋度）0.1 mL。37 ℃孵育0.5～1 h，洗滌。再于各反應(yīng)孔中加入臨時(shí)配制的TMB底物溶液0.1 mL，37 ℃10～30 min。于各反應(yīng)孔中加入2 mol/L的硫酸溶液0.05 mL。試劑盒由廣州達(dá)安基因股份有限公司提供，顯色后采用492 nm波長(zhǎng)，TMB反應(yīng)產(chǎn)物檢測(cè)需要450 nm波長(zhǎng)。檢測(cè)時(shí)一定要首先進(jìn)行空白孔系統(tǒng)調(diào)零，用測(cè)定標(biāo)本孔的吸收值與一組陰性標(biāo)本測(cè)定孔平均值的比值（P/N）表示。以空白對(duì)照孔調(diào)零后測(cè)各孔A值，若大于規(guī)定的陰性對(duì)照A值的2.1倍，即為陽性。操作過程全部按照試劑盒說明書進(jìn)行檢測(cè)。

流式細(xì)胞檢測(cè)法T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）測(cè)定：干預(yù)結(jié)束后取各組大鼠尾緣靜脈血5 mL，提取外周血單核細(xì)胞（PBMC，1×106/mL）200 μL，置于含10%胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中，加入刺激劑佛波醇乙酯（PMA）及離子霉素、莫能霉素等工作液并混勻，置于37 ℃，5%CO2。培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4～6 h。用磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗，離心收集細(xì)胞，加人5 μL異硫氰酸熒光素標(biāo)記的CD3+、CD4+、CD8+，操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)或兩樣本秩和檢驗(yàn);組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或配對(duì)秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組Hb、TC、TG、LDL比較

3組大鼠Hb、TC、TG、LDL水平均低于正常值，中西結(jié)合組高于常規(guī)組，中西醫(yī)結(jié)合B組較A組升高（P<0.05）。見表1。

2.2 3組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgM、IgA、IL-4、IL-6、TNF-ɑ比較

3組大鼠干預(yù)前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgM、IgA、IL-4、IL-6、TNF-ɑ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），干預(yù)后3組以上指標(biāo)較治療前均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），中西結(jié)合組低于高于常規(guī)組，其中中西醫(yī)結(jié)合B組較A組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），干預(yù)后3組CD8+較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），中西結(jié)合組低于高于常規(guī)組，其中中西醫(yī)結(jié)合B組較A組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2～4。

3 討論

據(jù)目前臨床資料顯示肝硬化、肝癌患者多數(shù)合并營(yíng)養(yǎng)不良及免疫系統(tǒng)紊亂，早期營(yíng)養(yǎng)支持可有效促進(jìn)患者病情恢復(fù)已被證實(shí)[7-9]，目前臨床營(yíng)養(yǎng)支持方式包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及腸外營(yíng)養(yǎng)。本研究結(jié)果顯示補(bǔ)中益氣湯結(jié)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式更可提高肝硬化肝癌切除術(shù)后機(jī)體的免疫功能，改善營(yíng)養(yǎng)狀況。補(bǔ)中益氣湯首載金元時(shí)期醫(yī)學(xué)家李杲之《內(nèi)外傷辨惑論》，是益氣健脾之經(jīng)典名方。方中黃芪為君藥，入脾肺兩經(jīng)，有補(bǔ)中益氣、升陽固表之功;人參、甘草、白術(shù)合用，共奏補(bǔ)氣健脾，為臣藥;君臣合用，可增強(qiáng)黃芪補(bǔ)益中氣之功，血為氣之母，癌癥患者病情日久傷津耗氣，加之手術(shù)二次損傷，更加氣虛之證，氣虛日久，營(yíng)血亦虧，故加當(dāng)歸養(yǎng)血和營(yíng)，協(xié)人參、黃芪以補(bǔ)氣養(yǎng)血;陳皮理氣和胃，使諸藥補(bǔ)而不滯，共為佐藥[10-12]。方中加少量的升麻、柴胡升陽舉陷，協(xié)助君藥以提升中氣，《本草綱目》云：“升高引陽明之清氣上升，柴胡引少陽清氣上升，此乃稟賦虛弱，元?dú)馓擆H，及勞役饑飽，生冷內(nèi)傷，脾胃引經(jīng)最要藥也”。諸藥合用，使氣虛得補(bǔ)，病體得安。研究證實(shí)，補(bǔ)中益氣湯可明顯提高重癥患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，促進(jìn)病情恢復(fù)[13]。

機(jī)體的T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，二者相互協(xié)調(diào)、相互作用，共同調(diào)控機(jī)體的免疫。CD3+、CD4+、CD8+是T淋巴細(xì)胞亞群重要成員，參與機(jī)體的細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，其中CD4+可有效提升機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)，CD8+是機(jī)體發(fā)揮免疫抑制的關(guān)鍵，CD4+/CD8+是可客觀體現(xiàn)肝癌術(shù)后患者免疫抑制程度的高低[14-16]。B淋巴細(xì)胞參與的是機(jī)體的體液免疫，IgA、IgM、IgG是B淋巴細(xì)胞重要成員[17-18]。機(jī)體的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及內(nèi)皮細(xì)胞均可分泌TNF-α，從而參與機(jī)體多種生物活性反應(yīng)，其中最顯著的是免疫調(diào)節(jié)，TNF-α廣泛參與機(jī)體免疫系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié);IL-4及IL-6是機(jī)體重要的炎性反應(yīng)遞質(zhì)，與TNF-α均是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞因子，是免疫調(diào)控的主要執(zhí)行者[19-20]。本研究結(jié)果顯示肝硬化肝癌模型大鼠接受Higgins法切除瘤體后免疫功能出現(xiàn)紊亂，3組大鼠治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgM、IgA、IL-4、IL-6、TNF-ɑ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），干預(yù)后3組以上指標(biāo)較治療前均顯著降低（P<0.05），中西結(jié)合組低于高于常規(guī)組，其中中西醫(yī)結(jié)合B組較A組升高（P<0.05），干預(yù)后3組CD8+較治療前均顯著升高（P<0.05），中西結(jié)合組低于高于常規(guī)組，其中中西醫(yī)結(jié)合B組較A組降低（P<0.05）。這一結(jié)果充分說明了補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)支持確可明顯改善肝硬化肝癌術(shù)后大鼠的免疫功能，改善其營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，其中補(bǔ)中益氣湯結(jié)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式療效更優(yōu)。

經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)即可改善肝硬化肝癌術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)狀況，又可提升其免疫功能。

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（2018-12-29收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項(xiàng)目：河北省衛(wèi)生廳科研基金項(xiàng)目（07269）作者簡(jiǎn)介：宋新梅（1977.05—），女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)，E-mail：2069638754@qq.com通信作者：馬曉勇（1976.10—），男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：骨科疾病的治療，E-mail：811423587@qq.com