王圳伊 羅佳承 阮豪南 王露露 張晶

中圖分類號(hào) R692.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）23-3302-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.24

摘 要 目的：歸納基于核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）信號(hào)通路保護(hù)急性腎損傷（AKI）的中藥有效成分，為治療急性腎損傷的新藥開發(fā)提供參考。方法：以“急性腎損傷”“中藥”“有效成分”“核因子E2相關(guān)因子2”“信號(hào)通路”“Acute kidney injury”“Traditional Chinese medicine”“Active ingredient”“Nuclear factor E2 related factor 2”“Signaling pathway”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2003年1月-2019年5月在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier、Springer Link等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述Nrf2與AKI的關(guān)系，并歸納基于Nrf2信號(hào)通路保護(hù)AKI的中藥有效成分。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)320篇，其中有效文獻(xiàn)63篇。Nrf2信號(hào)通路與腎缺血再灌注所致的AKI、重金屬誘發(fā)的AKI、藥物性AKI以及膿毒癥引發(fā)的AKI有重要關(guān)系，藥物可通過激活Nrf2信號(hào)通路有效改善上述AKI的發(fā)生?；贜rf2信號(hào)通路保護(hù)AKI的中藥有效成分有黃酮類化合物（黃腐酚、橘皮素、橙皮苷、木犀草素等）、生物堿類化合物（青藤堿、氧化槐定堿、長春堿、小檗堿等）、萜類化合物（齊墩果酸、樺木酸、茯苓酸等）、苯丙素類化合物（五味子乙素、芝麻素）、多酚類化合物（厚樸酚、丹皮酚、姜黃素等）、多糖類化合物（如香菇多糖、枸杞多糖、黃芪多糖等）等?；贜rf2信號(hào)通路研究防治AKI的中藥有效成分，對(duì)深入研究Nrf2調(diào)控的相關(guān)信號(hào)通路與腎疾病的關(guān)系和治療AKI的新藥開發(fā)具有重要意義，也可為臨床治療AKI提供新思路和治療策略。

關(guān)鍵詞 核因子E2相關(guān)因子2;信號(hào)通路;急性腎損傷;中藥;有效成分

腎是人體最重要的排泄器官，具有重要的生理功能[1]。隨著人們不健康生活方式的增加及藥物的大量使用，腎疾病的發(fā)病率逐年升高[2]。急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是一組以腎小球?yàn)V過率（Glomerular filtration rate，GRF）迅速下降為特點(diǎn)的臨床綜合征，是臨床常見的一種腎疾病[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率和病死率較高，因此，尋找有效治療AKI的方法已成為目前研究的熱點(diǎn)[4-5]。近年來，國內(nèi)外的許多學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究對(duì)AKI的發(fā)病機(jī)制、病理生理、治療方法等做了大量研究并取得了相關(guān)進(jìn)展[6]。核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）在維持細(xì)胞、組織和器官的穩(wěn)態(tài)過程中起到至關(guān)重要的作用[7]。Nrf2是編碼解毒酶、抗氧化蛋白、外源性轉(zhuǎn)運(yùn)體和其他應(yīng)激反應(yīng)介質(zhì)的多種基因的基礎(chǔ)和誘導(dǎo)表達(dá)的主轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[8]。在正常情況下，Nrf2與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷（ECH）相關(guān)蛋白1（Keap1）結(jié)合，并定位于細(xì)胞質(zhì)[9]。然而，當(dāng)外源性物質(zhì)刺激和氧化應(yīng)激時(shí)，Nrf2從Keap1分離并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，誘導(dǎo)解毒酶和抗氧化酶的表達(dá)[10-11]。相關(guān)研究也表明，Nrf2通路是改善腎損傷的重要通路[12]。中藥有效成分具有療效顯著，且副作用少的優(yōu)點(diǎn)，在治療腎損傷方面也應(yīng)用廣泛[13]。為了明確Nrf2與AKI的關(guān)系，并歸納基于Nrf2信號(hào)通路保護(hù)AKI的中藥有效成分，筆者以“急性腎損傷”“中藥”“有效成分”“核因子E2相關(guān)因子2”“信號(hào)通路”“Acute kidney injury”“Traditional Chinese medicine”“Active ingredient”“Nuclear factor E2 related factor 2”“Signaling pathway”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2003年1月-2019年5月在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier、Springer Link等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)320篇，其中有效文獻(xiàn)63篇?，F(xiàn)對(duì)Nrf2信號(hào)通路與AKI的關(guān)系進(jìn)行綜述，并歸納基于Nrf2信號(hào)通路保護(hù)AKI的中藥有效成分，以期為治療AKI的新藥研發(fā)提供參考。

1 Nrf2信號(hào)通路與AKI

Nrf2屬于亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄激活因子家族，由NFE2L2基因編碼，其通過與ARE結(jié)合而誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列抗氧化保護(hù)蛋白的轉(zhuǎn)錄、上調(diào)抗氧化相關(guān)基因的表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧化還原的調(diào)節(jié)，因此，Nrf2成為細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[14]。Nrf2作為活力很強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄因子，共有6個(gè)高度保守的ECH相關(guān)蛋白同源結(jié)構(gòu)域（Nrf2-ECH homology，Neh），其主要表達(dá)于肝、腎以及皮膚、肺、消化道等組織[15]。Keap1為Kelch家族多區(qū)域阻遏蛋白，主要功能是對(duì)Nrf2信號(hào)通路起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[16]。生理狀態(tài)下，Keap1將Nrf2鎖定在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)并介導(dǎo)其泛素化降解，使細(xì)胞質(zhì)中的Nrf2維持在基礎(chǔ)水平，而當(dāng)細(xì)胞暴露于氧化應(yīng)激環(huán)境時(shí)，Keap1與Nrf2解耦連，Nrf2轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與特異性巨噬細(xì)胞武裝因子（SMAF）形成異源二聚體并結(jié)合至ARE，調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄;另外，Keap1還能夠降解Nrf2的E3泛素連接酶，維持Nrf2的表達(dá)量[17]。ARE是細(xì)胞核內(nèi)特異的DNA啟動(dòng)子結(jié)合序列，在生物體內(nèi)廣泛分布，是體內(nèi)重要的保護(hù)性順式應(yīng)答元件[18]。Nrf2/ARE通路是細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激的主要防御通路，調(diào)控包括抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶和Ⅲ相藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因，如過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、NAD（P）H：醌氧化還原酶（NQO1）、血紅素氧合酶1（HO-1）、谷氨酸-半胱氨酸連接酶（GCL）、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）、谷酰胺半胱氨酸連接酶催化亞單位（GCLC）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、硫氧還蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRPs）等，對(duì)加速自由基的清除、抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）的表達(dá)和抑制腎疾病的發(fā)展具有重要作用[19-20]。

目前AKI主要有腎缺血再灌注（IR）引起的AKI、重金屬誘發(fā)的AKI、藥物所致的AKI以及膿毒血癥引發(fā)的AKI，現(xiàn)筆者分別闡述其與Nrf2的關(guān)系。

1.1 腎缺血再灌注所致AKI與Nrf2

腎缺血再灌注引起的AKI是由腎循環(huán)停止和隨后的重建引起的，其通過氧化應(yīng)激和炎癥誘導(dǎo)腎小管萎縮、微血管系統(tǒng)內(nèi)皮單層破壞和凋亡[21]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠腎缺血再灌注損傷發(fā)生后，其腎中Nrf2調(diào)節(jié)的細(xì)胞防御基因，如HO-1和NQO1升高，而Nrf2基因敲除小鼠中細(xì)胞防御基因未發(fā)生改變[22]。此外，用小分子Nrf2誘導(dǎo)劑預(yù)處理野生型動(dòng)物，或用抗氧化劑谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸預(yù)處理Nrf2敲除小鼠，可改善小鼠的腎缺血再灌注損傷[23-24]。因此，Nrf2在改善腎缺血再灌注損傷方面具有重要作用。

1.2 重金屬誘發(fā)的AKI與Nrf2

重金屬的積累會(huì)導(dǎo)致環(huán)境污染以及人體多器官毒性，相關(guān)研究已經(jīng)證明，Nrf2通路與重金屬（如汞、鉻和鎘）誘發(fā)的AKI有關(guān)[25]，如上調(diào)Nrf2通路中HO-1與NQO1基因的表達(dá)能抑制氯化汞引發(fā)的AKI[26];姜黃素可誘導(dǎo)Nrf2的表達(dá)降低鉻對(duì)大鼠的腎損傷[27]。

1.3 藥物性AKI與Nrf2

免疫抑制劑環(huán)孢菌素A主要用于降低器官移植中排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但其不良反應(yīng)是會(huì)通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）誘導(dǎo)腎毒性，引發(fā)AKI[28]。通過上調(diào)細(xì)胞防御基因及抗氧化酶（如HO-1、SOD和CAT）激活Nrf2信號(hào)通路，可以抑制環(huán)孢菌素A引起的AKI[29]。赭曲霉素A可下調(diào)大鼠腎臟中的Nrf2途徑從而誘導(dǎo)DNA氧化損傷表現(xiàn)出腎細(xì)胞毒性[30]。使用Nrf2誘導(dǎo)劑（如香豆素）可改善大鼠腎小管細(xì)胞中赭曲霉素A誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化、DNA損傷和細(xì)胞毒性，進(jìn)一步表明Nrf2對(duì)赭曲霉素A引起的AKI具有保護(hù)作用[31]。順鉑可以用來治療多種腫瘤，但其可通過氧化應(yīng)激和DNA損傷作用引發(fā)腎毒性[32]。在Nrf2基因敲除的小鼠中，順鉑引起的腎損傷加重，而給予Nrf2誘導(dǎo)劑處理的小鼠腎損傷明顯減弱[33]。

1.4 膿毒癥誘發(fā)的AKI與Nrf2

膿毒癥主要由細(xì)菌感染引起，病情發(fā)展快、并發(fā)癥多、病死率高，對(duì)患者健康威脅較大[34]。AKI是膿毒癥最主要的并發(fā)癥，膿毒癥誘發(fā)的AKI病死率高達(dá)70%[35]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制人腎損傷分子1（KIM-1）與中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）蛋白表達(dá)，激活Nrf2及其下游基因NQO1與HO-1的表達(dá)可緩解脂多糖誘導(dǎo)膿毒癥大鼠的AKI[36]。相關(guān)研究也證實(shí)可通過升高Nrf2 mRNA和蛋白的表達(dá)，改善膿毒癥誘發(fā)的AKI[37]。

2 基于Nrf2信號(hào)通路保護(hù)AKI的中藥有效成分

中藥有效成分在治療腎損傷方面也應(yīng)用廣泛，在AKI期間可通過介導(dǎo)Nrf2信號(hào)通路緩解腎病變，減輕腎組織損傷，降低腎損傷程度，抑制或改善其副作用[38]?，F(xiàn)對(duì)基于Nrf2信號(hào)通路保護(hù)AKI的中藥有效成分進(jìn)行歸納總結(jié)。

2.1 黃酮類化合物

有研究表明，從?？浦参锲【苹ㄖ刑崛〕龅漠愇煜╊慄S酮化合物黃腐酚[39]和柑橘中提取的橘皮素[40]均可通過激活Nrf2并抑制NF-κB信號(hào)通路，拮抗順鉑誘導(dǎo)AKI，從而改善腎病變。Chen YJ等[41]研究發(fā)現(xiàn)，二氫黃酮苷類化合物橙皮苷具有抗炎和抗氧化應(yīng)激的作用，可參與Nrf2/ARE信號(hào)通路的激活，對(duì)AKI模型小鼠起到顯著的保護(hù)作用。天然黃酮類化合物木犀草素可通過激活Nrf2通路和調(diào)節(jié)Nrf2靶基因，增加抗氧化能力，對(duì)氯化汞誘導(dǎo)的大鼠AKI起到改善作用[42]。葡萄籽的乙醇提取物中含有多種黃酮類化合物，可通過促進(jìn)Keap1/Nrf2信號(hào)通路的激活，改善AKI[43]。Xiong D等[44]研究發(fā)現(xiàn)，甘草中的異甘草素能激活Nrf2信號(hào)通路并抑制NF-κB凋亡途徑，從而阻止血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡及AKI的發(fā)生。

2.2 生物堿類化合物

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)青藤中的青藤堿可以通過激活Nrf2通路改善氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)氧化還原平衡，抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到改善腎損傷的作用[45]?？喽棺又械难趸倍▔A可通過抗氧化應(yīng)激、抗炎和抗凋亡起到保護(hù)腎的作用，其作用的通路有蛋白激酶B（Akt）/Nrf2/HO-1和Akt/GSK3β信號(hào)通路[46]。長春花中的長春堿可通過調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1以及NF-κB信號(hào)通路達(dá)到抗氧化和抗炎的作用，從而減輕甲氨蝶呤所致的AKI[47]。相關(guān)研究表明，黃連中的小檗堿可通過調(diào)節(jié)Keap1/Nrf2、NF-κB/p38/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和B淋巴細(xì)胞瘤2基因（Bcl2）相關(guān)X蛋白/Bcl2/胱天蛋白酶-3（Bax/Bcl2/Caspase-3）信號(hào)通路，改善甲氨蝶呤引發(fā)的AKI[48]。

2.3 萜類化合物

Long C等[49]研究表明，三萜類化合物齊墩果酸能夠通過激活Nrf2通路，發(fā)揮抗氧化和抗炎作用，從而改善腎缺血再灌注引發(fā)的AKI。人參皂苷Rb1可顯著降低血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）、NGAL含量及腎組織中的丙二醛（MDA）含量，從而激活Nrf2信號(hào)通路，繼而誘導(dǎo)下游抗氧化應(yīng)激蛋白基因表達(dá)，如增加HO-1的表達(dá)和增強(qiáng)SOD的活性，從而改善慶大霉素誘導(dǎo)的AKI[50]。據(jù)報(bào)道，黃芪中的黃芪甲苷Ⅳ可通過介導(dǎo)Nrf2通路，抑制游離脂肪酸誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡，改善AKI[51]。小茴香葉中提取出的樺木酸具有減緩腎損傷的作用，其改善腎損傷的機(jī)制與激活Nrf2信號(hào)通路和抑制NF-κB通路有關(guān)[52]。Cai ZY等[53]研究發(fā)現(xiàn)，從茯苓中提取的茯苓酸具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用，其能通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路緩解膿毒癥誘導(dǎo)的AKI。

2.4 苯丙素類化合物

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素能抑制環(huán)孢菌素A誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞活性氧（ROS）水平，誘導(dǎo)Nrf2核轉(zhuǎn)位，增加其下游靶基因NQO1、GCLC、HO-1 mRNA的表達(dá)，從而減輕環(huán)孢菌素A所致腎細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，阻止AKI的發(fā)生[54]。據(jù)報(bào)道，來自于芝麻籽中的木脂素類成分芝麻素能有效緩解脂多糖誘導(dǎo)的小鼠AKI，其通過參與調(diào)節(jié)Nrf2相關(guān)信號(hào)通路而達(dá)到抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)與細(xì)胞凋亡[55]。

2.5 多酚類化合物

中藥厚樸中的多酚類化合物和厚樸酚可通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路，抑制氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞因子在腎組織中的表達(dá)，從而保護(hù)改善大鼠的急性腎損傷[56]。另外，牡丹皮中的丹皮酚可通過抑制Caspase-9和Caspase-3的激活、Bax/Bcl2的失衡和細(xì)胞色素C的釋放調(diào)節(jié)Nrf2信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路，從而改善表阿霉素誘導(dǎo)的小鼠AKI[57]。另有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能激活Nrf2/HO-1和腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路抑制氧化應(yīng)激，從而改善大鼠腎細(xì)胞凋亡以及AKI[58]。存在于多種植物中的天然多酚白藜蘆醇也能通過激活Nrf2信號(hào)通路，改善膿毒癥誘導(dǎo)的大鼠AKI[59]。

2.6 多糖類化合物

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，香菇多糖能夠減輕順鉑誘導(dǎo)的小鼠AKI，其機(jī)制與激活Nrf2/ARE信號(hào)通路、降低細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平相關(guān)[60]。另外，枸杞多糖通過調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子水平和Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路，減少炎癥反應(yīng)，激活抗氧化反應(yīng)，從而改善大鼠AKI[61]。黃芪多糖具有較強(qiáng)的抗氧化和抗炎活性，可通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路，減少活性氧的產(chǎn)生，改善替米考星誘導(dǎo)的大鼠AKI[62]。另有研究發(fā)現(xiàn)，海藻糖能夠保護(hù)原代大鼠近端腎小管細(xì)胞免受鎘誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，其機(jī)制與激活Nrf2/keap1信號(hào)通路有關(guān)[63]。

3 結(jié)語

作為一種在全球范圍內(nèi)具有高發(fā)病率和高病死率的常見腎疾病，AKI的預(yù)防和治療對(duì)人類健康和生活質(zhì)量的提高具有重要意義。Nrf2通路是內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路中的信號(hào)通路，能顯著誘導(dǎo)機(jī)體的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)答，其中Nrf2是細(xì)胞抗氧化反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子，有助于保護(hù)腎免受內(nèi)源性和外源性損傷。Nrf2在腎中的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在：（1）在應(yīng)激條件下，Nrf2發(fā)生核移位可調(diào)節(jié)下游多種抗氧化酶，如HO-1、NQO1、GSH等的表達(dá)，從而緩解氧化應(yīng)激所致的AKI;（2）當(dāng)AKI發(fā)生時(shí)，Nrf2可調(diào)節(jié)炎癥因子如TNF-α與TGF-β的表達(dá)來緩解炎癥反應(yīng);（3）Nrf2能夠調(diào)節(jié)Bcl2家族中的凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)Caspase家族的表達(dá)來緩解細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而減緩AKI的發(fā)生。由于Nrf2信號(hào)通路對(duì)防治AKI具有重要作用，因此，基于Nrf2/ARE信號(hào)通路開發(fā)防治AKI的潛在新藥具有重要意義。中藥有效成分在防治AKI方面應(yīng)用廣泛，筆者通過本文對(duì)基于Nrf2信號(hào)通路保護(hù)AKI的中藥有效成分進(jìn)行歸納總結(jié)，可為開發(fā)治療AKI新藥的研發(fā)提供依據(jù);另外，以Nrf2通路為治療腎損傷的靶點(diǎn)，也可為臨床治療AKI提供新思路和治療策略。

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（收稿日期：2019-06-28 修回日期：2019-07-22）

（編輯：唐曉蓮）