李武英， 李星， 陳健， 曾濤， 韓海燕， 陳希， 郭陽， 鄧偉華△

1廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 510180)； 2南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 510282)

腦卒中具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高及致死率高四大特點(diǎn)，目前尚缺乏有效的治療方法。腦卒中的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，動脈粥樣硬化是其主要的病理基礎(chǔ)之一。研究表明[1]，炎癥參與動脈粥樣硬化發(fā)病的每一個過程，粥樣斑塊的形成、發(fā)展和最終破裂整個過程均有炎癥介質(zhì)的參與。糖尿病、高血壓病作為全球性非傳染性流行病，二者均存在高水平炎癥反應(yīng)，可加速動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，是動脈粥樣硬化性腦梗死的重要發(fā)病基礎(chǔ)。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)作為新的炎癥性標(biāo)志物，被認(rèn)為在動脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用[2-3]。血漿Lp-PLA2水平可反映機(jī)體潛在的血管炎癥活躍程度，與腦卒中、冠心病等動脈硬化性疾病密切相關(guān)。因此，本研究通過臨床病例總結(jié)，初步比較動脈粥樣硬化性腦梗死合并高血壓、糖尿病不同患者血漿中Lp-PLA2表達(dá)水平的差異，分析探討Lp-PLA2與頸動脈粥樣斑塊形成危險因素的相關(guān)性，為臨床檢測Lp-PLA2在心腦血管疾病中的應(yīng)用提供相關(guān)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院2012年10月至2016年3月205例動脈粥樣硬化性腦梗死患者，其中男113例，女92例，年齡(64.58±11.23)歲。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死的診斷符合1995年第4屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查及頭顱CT或MRI影像學(xué)檢查確診；所有患者均行頸動脈彩色多普勒超聲檢查，均檢測了血漿中Lp-PLA2水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：動脈炎所致的腦梗死：包括感染性和非感染性；有明確栓子來源的腦栓塞：包括房顫、感染性心內(nèi)膜炎、空氣、脂肪、癌細(xì)胞等；先天發(fā)育異常所致的腦梗死：血管畸形或動脈瘤等；各種凝血機(jī)制異常所致的腦梗死；嚴(yán)重心肝腎及血液系統(tǒng)疾病，自身免疫性疾病等；臨床及生化、檢查資料不完善者。

1.2 分組 將205例腦梗死患者，按照有無高血壓病、糖尿病病史，分成單純腦梗死組(A組)、腦梗死合并高血壓病組(B組)、腦梗死合并糖尿病組(C組)、腦梗死合并糖尿病及高血壓組(D組)；按照有無頸動脈斑塊形成分為斑塊組、無斑塊組。分別比較各相應(yīng)組別的臨床資料。

1.3 方法 記錄各組患者的一般資料，并于診斷為急性腦梗死入院后24 h內(nèi)檢測低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、纖維蛋白原(Fib)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)及血常規(guī)等。分別比較各相應(yīng)組別的臨床資料。

2 結(jié)果

2.1 各組間一般資料比較 A、B、C、D四組各組間年齡、性別、吸煙史、飲酒史、LDL-C、TC、TG、WBC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；D組hs-CRP、HDL-C、Fib水平均高于A組(P<0.05)；B組Hcy、hs-CRP水平均高于A組(P<0.05)。見表1。

表1 A、B、C、D組間一般資料比較

表1 A、B、C、D組間一般資料比較

項(xiàng)目A組(n=63)B組(n=91)C組(n=11)D組(n=40)年齡(歲)63.40±11.06164.38±11.42165.85±12.52166.53±10.841性別(例) 男3544826 女2847314吸煙[例(%)]23(36.5)34(37.4)5(45.5)7(17.5)飲酒[例(%)]27(42.9)34(37.4)4(36.4)14(35.0)LDL-C(mmol/L)3.049±1.0392.974±1.0113.406±1.1432.850±1.174HDL-C(mmol/L)1.313±0.2971.217±0.2761.198±0.3691.062±0.290?TC(mmol/L)4.700±1.1504.741±1.3054.976±1.3854.360±1.326TG(mmol/L)1.266±0.6811.353±0.5351.316±0.5391.482±0.734Fib(g/L)3.351±0.7943.839±1.1753.475±1.0524.134±1.766?hs-CRP(mg/L)△3.238(0.800,3.020)8.674(0.800,5.300)?3.455(0.580,6.210)12.238(0.735,8.700)?Hcy(μmol/L)16.260±6.144 18.224±6.527?16.746±4.287 17.330±4.950 WBC(g/L)7.445±2.3497.991±2.5087.007±3.2878.158±1.800

*與A組比較P<0.05; △以M(P25,P75)表示

2.2 各組Lp-PLA2水平的比較 D組血漿Lp-PLA2水平均明顯高于A、B、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組Lp-PLA2水平的比較M(P25,P75)μg/L

*與D組比較P<0.05

2.3 斑塊組與無斑塊組血漿Lp-PLA2水平 斑塊組血漿Lp-PLA2水平明顯高于無斑塊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 斑塊組、無斑塊組Lp-PLA2水平M(P25,P75)μg/L

2.4 Lp-PLA2水平與頸動脈斑塊形成的關(guān)系 對斑塊形成的危險因素進(jìn)行非條件logistic逐步回歸分析，結(jié)果表明Lp-PLA2是影響斑塊形成的危險因素(OR=1.032，P<0.05，95%CI1.021～1.042)，年齡亦是斑塊形成的危險因素之一(P=0.014)。見表4。

2.5 Lp-PLA2水平與斑塊形成危險因素的相關(guān)性分析 血漿Lp-PLA2水平與糖尿病、hs-CRP呈正相關(guān)(P<0.05)；與性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓病、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Fib、WBC水平均無關(guān)(P>0.05)。見表5。

3 討論

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶，是血管特異性的炎癥酶，屬水解磷脂酶A2家族中的一種，為非Ca2+依賴性活性磷脂酶，由成熟巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成和分泌，血中80%的Lp-PLA2與低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)結(jié)合，可將氧化的LDL水解成大量的溶血卵磷脂和游離氧化脂肪酸，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成[4]。

高血壓、糖尿病均為頸動脈粥樣硬化的主要危險因素，二者相互作用、相互影響，共同影響著心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。相關(guān)研究表明[5-7]，當(dāng)高血壓與糖尿病并存時心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險可明顯不成比例地增加。因此，作為頸動脈粥樣硬化的重要危險因素，糖尿病、高血壓病患者頸動脈粥樣硬化的發(fā)生率顯著提高，推測其機(jī)體的血管炎癥標(biāo)志物亦可能表現(xiàn)為相應(yīng)的高表達(dá)，從而成為腦梗死發(fā)生的重要因素。我們的研究結(jié)果顯示，與其余3組相比，合并有糖尿病及高血壓病腦梗死患者血漿中Lp-PLA2的表達(dá)水平均明顯增高。推測炎癥因子Lp-PLA2與高血壓、糖尿病在動脈粥樣硬化性腦梗死患病中可能具有相互協(xié)同作用。Noto等[8]研究亦提示糖尿病患者中存在高水平的Lp-LA2表達(dá)，與2型糖尿病及其血管并發(fā)癥之間存在相關(guān)。另有研究顯示[9]，Lp-PLA2可能參與高血壓患者頸動脈粥樣硬化的進(jìn)程，促進(jìn)頸動脈粥樣斑塊的形成。成方方等[10]研究發(fā)現(xiàn)血漿Lp-PLA2濃度與頸動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管呈正相關(guān)，可作為臨床評估頸動脈斑塊易損性的手段。因此，在傳統(tǒng)危險因素的基礎(chǔ)上增加Lp-PLA2的檢測或許能提高對腦血管疾病的預(yù)測價值。既往有研究顯示，CRP亦是心腦血管疾病獨(dú)立的預(yù)測因子，且AHA指南和ESH-ESC指南已將CRP納入危險分層，并建議進(jìn)行CRP與傳統(tǒng)危險因素之間交互作用的研究[11-12]。Lp-PLA2作為一種新型血管特異性炎癥標(biāo)志物，與血管壁周圍炎癥發(fā)生密切相關(guān)，與傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物CRP相比，受全身炎癥狀態(tài)影響較小，因此，血漿Lp-PLA2水平的升高可以更特異性地反映血管壁周圍炎癥狀態(tài)的存在，Lp-PLA2可作為缺血性腦血管疾病獨(dú)立的新型預(yù)測因子。

表4 頸動脈斑塊形成危險因素非條件logistic回歸分析結(jié)果

表5 Lp-PLA2水平與常見危險因素的Spearman相關(guān)分析

相關(guān)研究表明[13-14]，Lp-PLA2作為一種新型炎癥標(biāo)志物，在動脈粥樣斑塊中高度表達(dá)，不僅參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成，并且與斑塊穩(wěn)定性喪失以及最終破裂相關(guān)。國內(nèi)卓明峰等[15]在頸動脈粥樣硬化與Lp-PLA2的相關(guān)性研究中提示Lp-PLA2作為促動脈粥樣硬化的一個因素，能夠反映頸動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，尤其是反映斑塊的有無。秦明明等[16]發(fā)現(xiàn)sd-LDL聯(lián)合Lp-PLA2在預(yù)測動脈粥樣硬化方面具有較高的敏感度和特異度，彌補(bǔ)了單獨(dú)檢測的不足，其血清水平與病變程度成正相關(guān)，且不受其他高危因素的影響，可能作為臨床預(yù)測動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素之一。本研究結(jié)果顯示，斑塊組血漿Lp-PLA2水平明顯高于無斑塊組。判斷各種因素是否為斑塊形成的危險因素，把是否有斑塊形成作為因變量，進(jìn)行非條件logistic回歸分析，結(jié)果顯示Lp-PLA2進(jìn)入回歸模型，其中OR=1.032(P<0.05，95%CI1.021～1.042)，說明Lp-PLA2是頸動脈粥樣斑塊形成的危險因素。另外，本研究還分析了血漿Lp-PLA2水平與斑塊形成常見危險因素的相關(guān)性，結(jié)果提示Lp-PLA2與糖尿病、hs-CRP呈正相關(guān)，與其余各指標(biāo)均無明顯相關(guān)性，這與國內(nèi)外相關(guān)研究[17-19]結(jié)果相似。我們認(rèn)為，這可能與如下因素有關(guān)：(1)2型糖尿病可加速動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，存在高水平的炎癥反應(yīng)；(2)動脈粥樣斑塊形成主要是一種慢性炎癥反應(yīng)，Lp-PLA2在慢性炎癥反應(yīng)中的作用比hs-CRP更明顯，但hs-CRP作為全身炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其與Lp-PLA2在動脈粥樣斑塊形成中可能具有協(xié)同作用。本研究結(jié)果提示Lp-PLA2與其他常見斑塊形成危險因素如高血壓、血脂無明顯相關(guān)性，可能與本研究所入選人群患高血壓病較均衡和血脂水平均在正常范圍有關(guān)或者與患者使用藥物控制血壓、血脂水平影響結(jié)果分析有關(guān)。

綜上所述，監(jiān)測血漿中Lp-PLA2水平的變化可以用來評估頸動脈斑塊的形成情況，以及Lp-PLA2可能增大高血壓、糖尿病傳統(tǒng)危險因素對靶器官損害的早期診斷及預(yù)測價值，三者之間相互作用，共同成為腦卒中發(fā)生的危險因素，并且可能影響腦梗死的發(fā)病和病理特征以及治療效果；其次，血漿檢測Lp-PLA2水平方便、可行，可輔助識別頸動脈斑塊的形成及斑塊局部炎癥反應(yīng)的程度，早期識別易損斑塊，從而可為高血壓、糖尿病患者盡早采取積極干預(yù)措施，減少心腦血管事件發(fā)生；另外，在控制糖尿病、高血壓的同時降低血管炎癥，對預(yù)防動脈粥樣硬化性腦梗死可能具有更大的保護(hù)作用。但由于本研究缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，不能分析Lp-PLA2升高和糖尿病、高血壓對動脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)病的影響；同時，本文橫斷面研究的結(jié)果亦需要更多的大樣本量的前瞻性研究來加以證實(shí)。