劉小翠， 陳偉忠

潮州市人民醫(yī)院內(nèi)分秘科(廣東潮州 521000)

甲狀腺疾病是一個(gè)常見的臨床問題，發(fā)病以女性居多，而女性在懷孕后生理發(fā)生各種變化，包括甲狀腺激素的變化，因此妊娠期甲狀腺疾病也成為孕期最常見的疾病。孕期甲狀腺激素的紊亂可同時(shí)影響母體及胎兒，對(duì)母體可導(dǎo)致各種妊娠并發(fā)癥；對(duì)于胎兒，最大影響是神經(jīng)發(fā)育遲緩，導(dǎo)致其出生后智力低下[1-3]。因此孕期早期診斷及治療甲狀腺疾病至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，妊娠婦女甲狀腺疾病的診斷如使用一般人群的參考范圍，將造成甲狀腺疾病的漏診或者過度診斷，因此美國國家臨床生化學(xué)院(The National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)建議: 妊娠期婦女甲狀腺激素水平應(yīng)根據(jù)孕期使用特異性參考值范圍[5]，同時(shí)我國也在2012年頒布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，建議制定符合本地區(qū)妊娠婦女的特異性甲狀腺激素參考范圍[6]。潮州市尚未建立本地區(qū)的妊娠婦女的特異性甲狀腺激素參考范圍，本研究主要是通過對(duì)本市妊娠各期孕婦的血清甲狀腺激素水平進(jìn)行檢測(cè)，建立潮州地區(qū)妊娠婦女特異性甲狀腺激素的參考值范圍，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2018年1—12月在我院門診產(chǎn)檢的534例妊娠婦女作為觀察組，按孕期分為3組：孕早期 (孕1～12周)178例、孕中期 (孕13～27周)178例、孕晚期 (孕 28～40周)178例。各組年齡分別為(29.64±4.13)歲、(28.90±4.27)歲、(28.93±4.26)歲。同時(shí)選取在本院行健康體檢的非妊娠期婦女 178例為對(duì)照組，年齡 (29.13±4.59)歲,4組研究對(duì)象的年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 參考NACB推薦的標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡20～40周歲；(2)生長(zhǎng)并長(zhǎng)期居住潮州本地區(qū)；(3)正常單胎妊娠；(4)不使用影響甲狀腺激素水平的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)雙胎妊娠或體外受精后懷孕的婦女；(2)有甲狀腺疾病的個(gè)人史及家族史；(3)有自身免疫疾病史；(4)可觸及甲狀腺腫大；(5)甲狀腺自身抗體(甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體)陽性。

1.3 方法 所有研究對(duì)象均抽取清晨空腹靜脈血3 mL，以 3 000 r/min離心 15 min，置于-80℃冰箱中保存待檢，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清游離三碘甲狀腺原氨酸 (freetriiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素 (freethyroxine，F(xiàn)T4)及促甲狀腺素 (thyroidstimulatinghormone，TSH)。儀器:雅培i2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。試劑:甲狀腺素檢測(cè)試劑(美國雅培公司)，參考范圍：FT3：2.63～5.7 pmol/L，F(xiàn)T4：9.01～19.05 pmol/L，TSH：0.35～4.94 mIU/L。

2 結(jié)果

2.1 4組甲狀腺激素檢測(cè)結(jié)果的比較 4組血清FT3、FT4及TSH的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 4組血清FT3、FT4及TSH檢測(cè)結(jié)果的比較 M(P2.5,P97.5)

*與對(duì)照組比較P<0.01；△與孕中期組比較P<0.01；▲與孕晚期組比較P<0.01

2.2 4組血清FT3、FT4及TSH的參考值范圍 FT3和 FT4在孕早期最高，隨著孕周的增加而下降,至孕晚期降至最低水平；TSH在孕早期較低，隨孕周的增加而逐漸上升，至孕晚期達(dá)最高。對(duì)照組的參考范圍與本實(shí)驗(yàn)室原有的參考范圍相同，見表2。

表2 4組血清FT3、FT4及TSH的參考范圍

2.3 各參考值范圍診斷妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥(甲減)的結(jié)果 分別使用ATA參考值及本研究參考值對(duì)觀察組進(jìn)行亞臨床甲減的診斷，患病率孕早期分別為 8.43% 和 2.25%,孕中期分別為11.24%和1.06%,孕晚期分別 為15.73%和 3.93%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，亞臨床甲減的患病率使用特異性參考范圍明顯低于ATA標(biāo)準(zhǔn)，見表3。

表3 參考值范圍診斷妊娠期亞臨床甲減結(jié)果 例(%)

3 討論

妊娠后母體的甲狀腺激素發(fā)生各種變化，原因包括：(1)甲狀腺激素結(jié)合球蛋白(TBG)增加：妊娠期間發(fā)生的血清總T4和總T3的增加是由于血清TBG濃度的增加所致。TBG早期發(fā)生改變，在妊娠16～20周，TBG濃度增加了1倍[7]，血清TBG顯著增加的原因可能是多因素的，其中重要原因是妊娠后雌激素的刺激作用，還有一個(gè)原因是蛋白質(zhì)清除能力的降低[8]。結(jié)合型甲狀腺激素的增高使游離的甲狀腺激素減低，反饋刺激TSH的增高[9]。(2)人絨毛膜促性腺激素(HCG)升高：HCG和TSH之間的結(jié)構(gòu)同源性已經(jīng)表明HCG可通過其自然功能的重疊而充當(dāng)促甲狀腺素激動(dòng)劑。人HCG具有固有的的促甲狀腺活性，甚至可能具有直接的促甲狀腺激素分泌的活性[10]。在正常妊娠期間，HCG對(duì)甲狀腺細(xì)胞的直接刺激效應(yīng)在妊娠前3個(gè)月結(jié)束時(shí)誘導(dǎo)小的和瞬時(shí)的FT4水平增加，進(jìn)而導(dǎo)致部分TSH抑制[10-11]。(3)脫碘酶活性增加：在妊娠中后期，由于胎盤脫碘酶(Ⅱ型和Ⅲ型)活性均增強(qiáng)，甲狀腺激素分解增加[12]。(4)碘代謝：妊娠早期腎血流量和腎小球?yàn)V過量增加，導(dǎo)致血漿碘清除率增加，這導(dǎo)致血漿碘濃度下降，到妊娠中晚期，胎兒合成甲狀腺素需經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致母體碘進(jìn)一步丟失，相應(yīng)的對(duì)碘的需求也進(jìn)一步增加[11,13]。以上變化導(dǎo)致妊娠期婦女甲狀腺激素與正常人的差異，因此建立妊娠期甲狀腺激素參考范圍十分必要。

妊娠期甲狀腺激素水平的變化與其生理變化是一致的。Sun 等[14]研究浙江省孕婦甲狀腺激素水平發(fā)現(xiàn)，TSH水平在妊娠前3個(gè)月下降，然后隨著妊娠的進(jìn)展而升高，而FT3在孕早期升高，然后逐漸下降。Yu等[15]研究北京地區(qū)孕婦甲狀腺激素水平發(fā)現(xiàn)，妊娠期血清FT4、FT3隨孕周逐漸降低，TSH則逐漸升高。本研究結(jié)果提示TSH在孕早期最低，孕中晚期逐漸增高，而FT3和 FT4在孕早期最高，孕中晚期逐漸降低，妊娠期甲狀腺激素水平及正常人比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，結(jié)果與各研究報(bào)道一致。

我國2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》也列出了國內(nèi)不同單位不同試劑監(jiān)測(cè)甲狀腺激素的參考范圍[16]，本研究采用雅培試劑，TSH參考范圍早中晚期分別為0.13～3.03、0.20～3.50、0.52～4.05 mIU/L，F(xiàn)T4早中晚期分別為8.50～18.00、6.64～16.8、5.65～16.15 pmol/L，F(xiàn)T3早中晚期分別為3.20～5.35、2.90～4.95、2.70～4.03 pmol/L，與指南雅培試劑制定參考范圍不同，整體水平稍偏低，同時(shí)與國內(nèi)不同地區(qū)制定的甲狀腺激素水平范圍也略有不同，周意園等[17]使用雅培試劑盒檢測(cè)，建立貴陽地區(qū)妊娠婦女甲狀腺激素參考值范圍，妊娠早中晚期的TSH分別是 0.11～4.26、0.55～4.67、0.58～4.95 mIU/L；FT3分別是3.68～5.47、3.54～4.65、3.17～4.64 pmol/L；FT4分別是 12.11～19.48、11.37～19.46、9.75～17.27 pmol/L，與本實(shí)驗(yàn)參考范圍也略有不同。而同為廣東省的廣州市花都地區(qū)的黃翌等[18]研究，采用羅氏試劑盒監(jiān)測(cè)，制定該地區(qū)的參考范圍也與本研究結(jié)果不同，各地區(qū)差異可能與地區(qū)性的碘營(yíng)養(yǎng)水平、人群差別、檢測(cè)試劑等相關(guān)。

2011美國ATA年頒布的《妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中推薦的妊娠早中晚期TSH的特異性參考值范圍分別為 0.1～2.5、0.2～3.0、0.3～3.0 mIU/L[19]。本研究制定TSH參考范圍早中晚期分別為0.13～3.03、0.20～3.50、0.52～4.05 mIU/L，用兩種不同參考范圍對(duì)妊娠婦女進(jìn)行亞臨床甲減的診斷，患病率孕早期分別為 8.43% 和 2.25%,孕中期分別為11.24%和1.06%,孕晚期分別 為15.73%和 3.93%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，采用本研究參考值范圍診斷亞臨床甲減的患病率較ATA標(biāo)準(zhǔn)低，總檢出率為3.18%，國外Brian等[20]研究提示妊娠亞臨床甲減患病率為2%～4%，國內(nèi)騰衛(wèi)平等[21]通過對(duì)國內(nèi)10個(gè)不同城市的妊娠婦女的研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減的患病率5.23%，使用ATA提供參考范圍診斷甲狀腺疾病將造成誤診率增加，造成不必要的過度檢查及治療。

綜上所述，本研究首次建立了潮州地區(qū)妊娠期甲狀腺激素水平的特異性參考值范圍，為本地區(qū)妊娠期甲狀腺疾病的診斷提供了可靠依據(jù)，不足之處是本研究樣本量仍偏少，今后可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，得出更為準(zhǔn)確的妊娠期甲狀腺激素水平參考值范圍。