陳恩田 夏 丹

肺癌是全球死亡率最高、發(fā)病率增長(zhǎng)最快、對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類型，占85%以上[1]，包括鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)、腺癌、腺鱗癌等。由于NSCLC早期癥狀不典型，大多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，5年生存率極低[2]。晚期NSCLC主要依靠藥物進(jìn)行保守治療，目前常用的一線化療藥物有鉑類、吉西他濱、貝伐單抗等[3]。一線化療藥物雖能延長(zhǎng)NSCLC生存期，但有相當(dāng)一部分患者對(duì)一線化療藥物不敏感導(dǎo)致化療失敗，因此，尋找其他有效的二線化療方案可作為一線化療的補(bǔ)充，為晚期NSCLC的治療提供新途徑。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素與分子靶向藥特羅凱對(duì)晚期NSCLC患者的治療具有潛在價(jià)值[4]。本次研究旨在探究重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合特羅凱治療一線化療失敗的晚期NSCLC的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年2月至2015年2月在我院一線化療失敗的晚期NSCLC患者243例，其中男性176例，女性67例；鱗癌142例，腺癌66例，腺鱗癌35例。患者年齡為46～72歲，平均年齡(63.76±4.29)歲。NSCLC的分期參照2015年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(International association for the study of lung cancer)制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[5]，并定義Ⅲ～Ⅳ期為晚期。NSCLC的病理分型依據(jù)來(lái)自術(shù)后病理檢查結(jié)果。所有患者均排除有其他惡性腫瘤、糖尿病、嚴(yán)重心腦血管疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病等。由專業(yè)研究人員采集患者的體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史等基本臨床資料。本項(xiàng)目開(kāi)展經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

采用隨機(jī)數(shù)表法將243例患者分為觀察組(n=121)及對(duì)照組(n=122)。觀察組治療方案為：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)，靜脈滴注，每次7.5 mg/m2，1次/天，連續(xù)用藥14天，休息7天；特羅凱，150 mg，1次/天，口服(飯后1～2 h)。對(duì)照組治療方案為：特羅凱，150 mg，1次/天，口服(飯后1～2 h)。2組患者治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前1天與治療結(jié)束后1天檢測(cè)患者血清CEA、CA199與CA125等腫瘤標(biāo)志物水平，并對(duì)患者進(jìn)行KPS評(píng)分。由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員使用含促凝劑采血管抽取患者外周血10 ml，血液標(biāo)本在1 h內(nèi)于4 ℃條件下以12 000 g離心力離心15 min，收集上層血清進(jìn)行CEA、CA199與CA125等腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)。檢測(cè)儀器為全自動(dòng)生化分析儀ADVIA 2400(德國(guó)西門子)。KPS評(píng)分由研究人員進(jìn)行，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下[5]：⑴正常，無(wú)癥狀和體征，100分；⑵能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征，90分；⑶勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征，80分；⑷生活可自理，但不能維持正常生活工作，70分；⑸生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助，60分；⑹常需人照料，50分；⑺生活不能自理，需要特別照顧和幫助，40分；⑻生活嚴(yán)重不能自理，30分；⑼病重，需要住院和積極的支持治療，20分；⑽重危，臨近死亡，10分；⑾死亡，0分。

1.4 療效及毒副作用評(píng)估

治療前后行胸腹部CT檢查對(duì)2組患者進(jìn)行臨床療效評(píng)估，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進(jìn)展(progressive disease，PD)。有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。治療期間由專業(yè)研究人員統(tǒng)計(jì)2組患者的死亡率。治療期間死亡率(%)=治療期間死亡人數(shù)/總例數(shù)×100%。毒副作用包括間質(zhì)性肺病、腹瀉、心肌梗死/缺血、腦血管意外、溶血性貧血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本臨床信息及相關(guān)指標(biāo)的比較

2組患者的臨床基本資料及相關(guān)指標(biāo)，見(jiàn)表1。治療前2組患者在年齡、性別組成、BMI、吸煙史、飲酒史、血清CEA、CA199、CA125水平、KPS評(píng)分等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可比性良好。

2.2 2種治療方案的療效比較

相比于對(duì)照組，治療后觀察組的血清CEA、CA199、CA125水平顯著降低、KPS評(píng)分明顯增高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組CR 37例，PR 50例，SD 9例，PD 25例，其中9例在治療期間死亡；對(duì)照組CR 17例，PR 31例，SD 3例，PD 71例，其中17例在治療期間死亡。相比于對(duì)照組，觀察組的有效率、疾病控制率、治療期間死亡率均顯著下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 治療前2組患者臨床基本資料及相關(guān)指標(biāo)的比較

表2 2種治療方案的療效比較

2.3 2種治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

主要不良反應(yīng)包括皮疹、深靜脈血栓、溶血性貧血、心律失常、心肌缺血與肝功能異常等。如表3所示，觀察組皮疹、深靜脈血栓的發(fā)生率與總不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組溶血性貧血、心律不齊/心肌缺血與肝功能異常的發(fā)生率無(wú)顯著差異(P>0.05)。

2.4 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合特羅凱在不同病理類型NSCLC中的療效比較

重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合特羅凱在不同病理類型NSCLC中的療效比較，見(jiàn)表4。重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合特洛凱對(duì)鱗癌的療效最為顯著，其次為腺癌(P<0.05)，而在腺鱗癌中的療效與對(duì)照組無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表3 2種治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

表4 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合特羅凱在不同病理類型NSCLC中的療效比較(例，%)

3 討論

特羅凱(厄洛替尼)是一種新型表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，具有與靶點(diǎn)親和力高、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，在大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究中已被證實(shí)可作為二/三線治療以延長(zhǎng)各類型NSCLC患者的生存期[7]。目前，特羅凱雖已在全球超過(guò)50個(gè)國(guó)家被廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的治療，但仍存在毒副作用大，緩解率低等不足[8]。降低特羅凱不良反應(yīng)，提高其療效無(wú)疑可為晚期NSCLC患者贏得機(jī)會(huì)，對(duì)提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。

腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移有賴于新生血管的形成[9]。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)主要通過(guò)抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[10]。自2005 年重組人血管內(nèi)皮抑制素被SFDA 批準(zhǔn)上市以來(lái)，其對(duì)肺癌的治療效果已得到臨床的廣泛認(rèn)可[11]。目前，關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合用藥治療肺癌的研究已取得較大進(jìn)展。例如，邢鐠元等[12]回顧性分析了采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案治療的15例晚期肺鱗癌患者的近期療效、不良反應(yīng)及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，結(jié)果表明該聯(lián)合治療方案可提高緩解率，延長(zhǎng)患者生存期。陳潔等[13]對(duì)60例NSCLC的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素胸腔灌注治療的患者，其胸水VEGF、HIF-1α及血清腫瘤標(biāo)志物的水平下降更為明顯，且胸腔積液總緩解率顯著提高，而不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，說(shuō)明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療NSCLC惡性胸腔積液具有更好的療效。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合特羅凱治療的患者較對(duì)照組有更高的緩解率和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，該結(jié)論與前期研究結(jié)果基本相符，表明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合特羅凱對(duì)降低二線化療副反應(yīng)，提高二線化療療效有較高臨床價(jià)值。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合特羅凱在鱗癌和腺癌中的療效較為顯著，而對(duì)腺鱗癌則無(wú)明顯效果，這可能是與腺鱗癌分化較低，組織學(xué)類型不明確，癌細(xì)胞VEGF受體表達(dá)低下等有關(guān)[14]。

本次研究尚有以下不足之處：①本研究中收集的病例數(shù)有限，未來(lái)仍需更多多中心大樣本的前瞻性研究對(duì)本次研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；②本研究未對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑制素增強(qiáng)特羅凱化療效果，并降低其不良反應(yīng)的潛在機(jī)制進(jìn)行深入挖掘，未來(lái)可設(shè)計(jì)相應(yīng)的動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探究。

綜上所述，本研究首次探究了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合特羅凱對(duì)一線化療失敗的晚期NSCLC患者的臨床療效，并發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合用藥對(duì)晚期肺鱗癌及肺腺癌具有較高的臨床價(jià)值，有望為晚期NSCLC的臨床治療提供新途徑。