李碧汐 李耘 劉力松

高血壓和2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是對(duì)人群健康影響重大的兩大疾病，兩者都會(huì)增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。尿酸是人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，目前血清尿酸已經(jīng)逐漸成為一個(gè)可以預(yù)測(cè)高血壓、T2DM 和慢性腎臟病進(jìn)展的生物標(biāo)志物[2]。高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，特別是在高血壓和T2DM人群中[3]。已有研究顯示HUA 是T2DM 的潛在危險(xiǎn)因素[4]。大量臨床和流行病學(xué)研究表明，HUA 作為心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，常與肥胖、糖脂代謝紊亂、高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等并存且相互影響[5-6]。一些國(guó)外研究表明，降低血清尿酸可以改善心力衰竭或代謝綜合征患者的胰島素抵抗[7]。目前，高血壓病合并HUA 患者發(fā)生T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)尚缺乏相關(guān)研究，HUA 是否為高血壓合并T2DM 的協(xié)同因素尚不清楚。因此，本研究通過對(duì)高血壓病合并HUA 患者的回顧性研究，分析高血壓病合并HUA 與 T2DM 的相關(guān)性。

資料與方法

1.研究對(duì)象 連續(xù)入選2017年1月至2019年3月，在我院老年醫(yī)學(xué)科收治的已確診原發(fā)性高血壓病的患者共428 例。其中男性243 例(56.8%)，女性185 例，平均年齡(53.52±13.13)歲。根據(jù)有無 HUA 分為兩組：HUA 組 88 例，非 HUA 組 340例。所有入選患者均經(jīng)詢問病史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查排除繼發(fā)性高血壓、血液病、慢性腎臟病、糖尿病酮癥酸中毒、乳酸中毒以及近3 個(gè)月服用過噻嗪類利尿劑、阿司匹林、激素等影響尿酸水平的藥物。所有患者均簽署知情同意書。

2.方法及分組 收集所有原發(fā)性高血壓病患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。患者入院后清晨抽取空腹12 h 靜脈血，應(yīng)用日立7600 型全自動(dòng)生化儀檢測(cè) FBG、Scr、UA、血脂等生化指標(biāo)。高血壓病定義為：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg?；颊呒韧懈哐獕翰∈?，目前正在使用降壓藥物，雖然血壓低于140/90 mm Hg，也診斷為高血壓病[8]。HUA 定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2 次空腹血尿酸水平，男性及絕經(jīng)后女性＞420 μmol/L，絕經(jīng)前女性＞360 μmol/L[9]。T2DM 診斷符合 WHO 關(guān)于 T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。應(yīng)用 MDRD 公式計(jì)算 eGFR，具體如下：GFR(mL·min-1·1.73m-2)= 186×血清肌酐(μmol/L)-1.154×年齡-0.203× [女 性 × 0.742]× [中 國(guó) ×1.233][11]。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。單因素采用 Spearman 相關(guān)性分析采用Logistic 回歸分析危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.HUA 組與非HUA 組高血壓病患者的臨床資料比較 高血壓病合并HUA 的患病為21%(88/428)，HUA 組的 T2DM 患病、BMI、收縮壓、舒張壓、脈壓及血清尿酸水平均明顯高于非HUA 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組的年齡、男性比例、目前心率、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、目前 FBG、Scr、TG、TC、HDLC、eGFR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組臨床和生化指標(biāo)的比較[，n(%)，M(QR)]

表1 兩組臨床和生化指標(biāo)的比較[，n(%)，M(QR)]

觀察指標(biāo) HUA 組(n=88) 非HUA 組(n=340) P 值年齡/歲 55.70±15.68 52.95±12.34 0.302男性 50(56.8) 193(56.8) 0.993 2 型糖尿病 28(31.8) 38(11.2) 0.000 BMI/(kg/m2) 27.19±3.78 26.10±3.42 0.032收縮壓/mmHg 147.5(132.25，160) 135.5(129.25，145.75) 0.000舒張壓/mmHg 92(81.25，100) 83(74，95.75) 0.000脈壓/mmHg 51.5(45，65) 50(40，60) 0.026心率(次/min) 74(66.25，84) 72(66，80) 0.134丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/(IU/L) 20(15，35.5) 21(16，33) 0.802空腹血糖/(mmoL/L) 5.19(4.57，8.23) 5.27(4.78，5.74) 0.974血清尿酸/(μmoL/L) 482.70±72.02 286.60±68.16 0.000血清肌酐/(μmoL/L) 81.37±19.00 79.77±18.00 0.761 TG/(mmoL/L) 1.95(1.32，3.02) 1.75(1.20，2.84) 0.247 TC/(mmoL/L) 4.88±0.99 4.66±1.18 0.113 HDL-C/(mmoL/L) 1.09(0.94，1.30) 1.14(0.99，1.35) 0.192 eGFR/(mL·min-1·1.73m-2) 105.56±28.88 108.18±27.07 0.350

2.高血壓病合并T2DM 的危險(xiǎn)因素分析 二分類Logistic 回歸分析顯示，以是否患T2DM 為因變量，性別、年齡、BMI、血清肌酐、HUA 和 eGFR 為自變量，校正上述因素后，HUA 為T2DM 的危險(xiǎn)因素(OR=5.004，95%CI：1.781 ～ 14.059，P= 0.002)。見表2。

3.高血壓病患者T2DM 患病與各危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析 Spearman 相關(guān)性分析顯示，T2DM 患病與年齡、血清尿酸、HUA 呈正相關(guān)，與性別(1 為男性，2 為女性)呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05，表3)。

討 論

本研究結(jié)果顯示高血壓病合并HUA 組的收縮壓、舒張壓、脈壓均明顯高于非HUA 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要指出的是，兩組高血壓病患者的年齡、性別構(gòu)成比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者均患有原發(fā)性高血壓，均接受降壓治療，但可以看出，HUA 組患者血壓水平明顯高于非HUA 組。已有研究表明，在組織學(xué)水平上，長(zhǎng)期暴露在尿酸升高的環(huán)境中，會(huì)促進(jìn)血管發(fā)生改變，導(dǎo)致腎臟缺血，從而激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓升高[12]。當(dāng)前，有項(xiàng)前瞻性研究顯示，對(duì)于沒有任何基線心血管疾病的受試者，血清UA 升高與血管內(nèi)中膜厚度增加高度相關(guān)，從而導(dǎo)致血壓升高[13]。然而，這些病理生理改變可以通過適當(dāng)?shù)亟档脱蛩崴街委焷眍A(yù)防。一項(xiàng)大樣本長(zhǎng)期隨訪研究顯示，血壓水平隨血尿酸水平的升高而上升[14]。另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過降低血清尿酸水平，可以改善受試者的血壓，受試者為HUA合并高血壓前期(120 ～139/80 ～89 mm Hg)的肥胖青少年患者[15]。

表2 高血壓病合并T2DM 的危險(xiǎn)因素分析

表3 T2DM 患病率與各危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析

多項(xiàng)研究表明高血壓與HUA 之間存在關(guān)聯(lián)[1]。已有實(shí)驗(yàn)研究顯示，細(xì)胞內(nèi)尿酸的增加可增加肝細(xì)胞對(duì)TG 積累的敏感性，肝臟脂肪堆積是胰島素抵抗和心臟代謝疾病患者的常見表現(xiàn)[16]。臨床前研究已表明，高尿酸血癥可引起高血壓，降低尿酸可降低血壓。因此，尿酸可能是胰島素抵抗和高血壓發(fā)生的原因之一[17]。Gutt 指數(shù)[18]也有類似的發(fā)現(xiàn)，尿酸與胰島素抵抗之間的關(guān)系是單向的，始自前者。這種關(guān)系在高血壓患者中最為明顯。胰島素抵抗，尤其是外周胰島素抵抗，在一定程度上介導(dǎo)了尿酸對(duì)高血壓的影響。因此，推測(cè)高尿酸血癥導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗又導(dǎo)致了高血壓。

通過比較兩組患者T2DM 的患病，可以明顯看出高血壓病合并HUA 組患者的T2DM 患病率明顯高于非HUA 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，HUA 是高血壓病合并T2DM 的危險(xiǎn)因素。在高血壓病患者T2DM 患病與各危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析中，T2DM 患病與HUA 呈正相關(guān)，兩者相關(guān)性僅次于年齡。已有研究證實(shí)，尿酸通過促氧化機(jī)制促進(jìn)胰島素抵抗的進(jìn)展[12]。日益增多的證據(jù)顯示HUA 是T2DM 的危險(xiǎn)因素[2]。越來越多的證據(jù)顯示，HUA 對(duì)胰島素抵抗和T2DM 還有預(yù)測(cè)價(jià)值。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，血清尿酸每增加 59.5 μmol/L，T2DM 風(fēng)險(xiǎn)增加6%[19]。實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示，HUA 介導(dǎo)胰島素抵抗增加，胰島素釋放減少，最終通過不同的潛在致病因素導(dǎo)致T2DM。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明尿酸可以激活小鼠的炎癥小體，導(dǎo)致胰島素敏感性下降[20]。此外，尿酸還會(huì)增加活性氧的產(chǎn)生，而活性氧會(huì)導(dǎo)致胰島素表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子丟失，導(dǎo)致胰島素的產(chǎn)生和分泌減少[21]。值得一提的是，當(dāng)HUA 患者接受降尿酸治療時(shí)，胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)評(píng)估指數(shù)、空腹血糖及空腹胰島素水平均有顯著改善[22]。

目前高血壓病和T2DM 已成為危害人類健康的重要議題，其患病率正逐年增加。本研究表明，當(dāng)高血壓病患者合并HUA 時(shí)，T2DM 患病會(huì)明顯升高，與原發(fā)性高血壓患者合并T2DM 獨(dú)立相關(guān)。對(duì)于心血管疾病患者，輕度HUA 可能很快從危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熌繕?biāo)。對(duì)于控制尿酸水平對(duì)高血壓病及T2DM 的影響，尚需日后進(jìn)行相關(guān)研究探討。