王銘儀 藥華

心外膜脂肪(epicardial adipose tissue，EAT)是內(nèi)臟脂肪組織的一種。由于其特殊的解剖定位、代謝特性以及臨床可測性，越來越多的學(xué)者針對其開展了基礎(chǔ)與臨床研究。缺血性卒中(ischemic stroke，IS)是由1 支或多支顱內(nèi)或顱外動脈局灶性閉塞或狹窄引起的，動脈粥樣硬化和心房顫動均是是其重要危險因素。動脈粥樣硬化在歐美人群中約占所有IS 原因的10%，而在亞洲人群中可高達30%～40%，在中國人群中的比例為33%～50%[1-2]。另外，心房顫動與IS 也關(guān)系密切，2018年，我國的一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，心房顫動患者的卒中患病率為9.5 %，顯著高于非心房顫動患者的卒中患病率(2.3 %)[3]。對于動脈粥樣硬化和心房顫動引起IS的風(fēng)險，目前臨床上尚無公認的評估指標，但是已有研究表明，EAT 與這兩大危險因素具有相關(guān)性[4]。超聲測量的心外膜脂肪厚度(epicardial fat thickness，EFT)是臨床上容易獲得的無創(chuàng)參數(shù)。筆者將對超聲測量EFT 對動脈粥樣硬化、心房顫動以及IS 的預(yù)測價值的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1.心外膜脂肪概述

EAT 是位于臟層心包與心肌之間的特殊內(nèi)臟脂肪組織，占心臟重量的20 %，覆蓋成年人心臟表面的80 %，多見于房室間溝和室間溝，沿冠狀動脈主要分支分布[5]。值得注意的是，脂肪組織與心肌之間并沒有筋膜，提示心肌與心外膜脂肪之間可能存在旁分泌和血管分泌的信號傳導(dǎo)途徑。EAT來源于中胚層，由冠狀動脈分支提供血供，區(qū)別于心包脂肪組織，后者位于心包臟層以外以及心包壁層的外表面，起源于原始胸間充質(zhì)，由非冠狀動脈供血[6]。

EAT 的生理作用還未完全闡明，但現(xiàn)在普遍認為其既有保護作用，也有不利影響[7]。EAT 的生理功能主要體現(xiàn)在三方面：代謝、產(chǎn)熱和機械保護[8-9]。EAT 能夠?qū)τ坞x脂肪酸進行富集與代謝，對心肌細胞的功能起到重要作用[10-11]，因為心臟的能量主要是由脂肪酸的氧化提供的[10]。同時，EAT有著與棕色脂肪組織相似的作用，能為心肌直接提供熱量[12]。EAT 的機械緩沖作用為心肌和血管正常搏動與變構(gòu)提供保障[6]。但是，如果機體處于代謝性疾病、腹型肥胖、胰島素抵抗等狀態(tài)，心外膜脂肪細胞長期能量正平衡使脂肪細胞肥大，脂肪組織表型轉(zhuǎn)變和功能發(fā)生異常，一些細胞因子被大量釋放，如TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1、IL-6、抵抗素、脂聯(lián)素及內(nèi)脂素等[13]。而這些細胞因子能夠通過心肌組織以及血管壁進行直接擴散進而導(dǎo)致心臟脂肪發(fā)生變性[8]，機體長期處于慢性低度炎癥狀態(tài)，最終導(dǎo)致心臟及血管功能發(fā)生異常。

2.超聲測量EFT的方法

Iacobellis 等[14]在 2003年，首次應(yīng)用超聲測量 EFT，對BMI 在22～47 kg/m2的健康成年人，在胸骨旁左心室長軸及短軸切面上測量的右心室游離壁收縮末期最大EFT 在1.9～15.7 mm 之間，與MRI 所測量的相同切面、相同部位的EFT以及心外膜脂肪容積之間都有良好的相關(guān)性。由于MRI 在舒張末期測量EFT，因此也有研究者建議超聲也應(yīng)該在舒張末期測量，其與MRI 有更好的相關(guān)性[15]。王翔等[16]應(yīng)用超聲對冠心病及非冠心病患者右心室前壁、右心室游離壁及心尖部三個不同部位收縮末期的心外膜脂肪厚度進行比較，發(fā)現(xiàn)冠心病患者收縮期末期右心室前壁EFT 厚于右心室游離壁及心尖部，而非冠心病患者三個部位EFT 沒有差異。因此推薦在超聲上，宜在右心室前壁以及收縮末期進行心外膜脂肪組織厚度的測量，因為此處圖像更為清晰，測量更加容易(圖1～2)。但值得注意的是，無論是收縮末期還是舒張末期測量，EFT 在不同年齡、不同性別及不同種族間均有差異。因此，確立針對不同時相、不同人群的EFT 截斷值將有利于準確篩查高危人群。

3.心外膜脂肪與動脈粥樣硬化

近年來，許多臨床研究證實了利用超聲測量的EFT 與動脈粥樣硬化的相關(guān)性[17-19]。雖然確切的機制還沒有完全闡明，但越來越多的證據(jù)支持EAT 能夠推動動脈粥樣硬化斑塊進展和影響斑塊脆弱性的作用[20]。

圖1 收縮期左心室長軸切面EFT 測量

圖2 收縮期左心室短軸切面EFT 測量

Chaowalit 等[21]首次在139 例冠心病患者中證實了EFT與冠心病的發(fā)生具有相關(guān)性。Eroglu 等[22]的研究認為與冠狀動脈正常者相比，冠心病患者EFT 顯著增加，且 EFT 與冠心病的嚴重程度呈正相關(guān)。穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死患者的EFT 逐級增加。

Meenakshi 等[23]的研究亦發(fā)現(xiàn)，經(jīng)胸超聲測量的EFT 與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度密切相關(guān)。對于除冠狀動脈以外的動脈粥樣硬化，EFT 可能同樣具有預(yù)測價值。Nelson等[15]對356 例同時行超聲心動圖檢查和CT 評價冠狀動脈鈣化積分的患者進行研究，兩組的鈣化積分并無顯著區(qū)別，但相比于 EFT ＜ 5.0 mm 的患者，EFT ≥ 5 mm 的患者頸動脈粥樣硬化斑塊更明顯，同樣，在使用MRI 測量心外膜脂肪時發(fā)現(xiàn)，完全非鈣化斑塊的患者心外膜脂肪的體積顯著小于有斑塊負擔的患者[24]。因此可以利用超聲心動圖測量的EFT對動脈粥樣硬化負荷進行判斷。

超聲測量的EFT 和頸動脈內(nèi)-中膜厚度均是冠心病的危險因子[25-26]。但與頸動脈內(nèi)-中膜厚度相比，EFT 預(yù)測冠心病發(fā)生的敏感性及特異性略高。以EFT ＞6 mm 為閾值預(yù)測冠心病的敏感性為90.1%，特異性為86.2%；若以頸動脈內(nèi)中膜厚度＞0.85 mm 為閾值預(yù)測冠心病的敏感性為87.3%，特異性為82.8%。且冠心病患者EFT 與頸動脈內(nèi)-中膜厚度呈正相關(guān)，與年齡、BMI、血壓、血糖、血脂無明顯相關(guān)性[27]。

4.心外膜脂肪與心房顫動

近年來，隨著對心外膜脂肪組織病生理作用機制研究的深入，發(fā)現(xiàn)心外膜脂肪厚度的增加尤其是心房周圍EFT 的增加參與了心房顫動進展的過程。

目前認為，左心房后脂肪組織可能參與心肌結(jié)構(gòu)和電生理的重構(gòu)，從而導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生[4，28]。由于 EAT 可直接向心肌內(nèi)浸潤，因此易導(dǎo)致心房重構(gòu)，進而引起傳導(dǎo)阻滯或差異性傳導(dǎo)[29-30]。另外，在EAT 的解剖位置上有心內(nèi)自主神經(jīng)走行，因此EAT 的異?？赡軙鹱灾魃窠?jīng)功能的紊亂[31]。EAT 的旁分泌與血管分泌功能也與心房顫動的發(fā)生密切相關(guān)。Venteclef 等[32]的一項研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪可能通過分泌脂肪纖維因子(如激活素A)促進心肌纖維化，并在在體外實驗中證實激活素 A 可以促進膠原合成。Salgado-Somoza 等[33]發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪活性氧含量明顯高于皮下脂肪組織，其繼發(fā)于氧化應(yīng)激的炎癥反應(yīng)可損傷心肌，引起心肌重構(gòu)。Haemers 等[34]則發(fā)現(xiàn)，EAT 的纖維化主要由CD8+ T 淋巴細胞介導(dǎo)。因此，EAT 對代謝與免疫的影響，會直接參與到心房顫動的發(fā)生發(fā)展。

張梅青等[35]發(fā)現(xiàn)，心房顫動患者EFT 明顯高于竇性心律者，但陣發(fā)性心房顫動和持續(xù)性心房顫動間EFT 沒有差異。針對非瓣膜性心房顫動，Acet 等[36]發(fā)現(xiàn)，超聲測量的EFT 與持續(xù)性和陣發(fā)性非瓣膜性心房顫動均顯著相關(guān)，而且持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者EFT 高于陣發(fā)性非瓣膜性心房顫動患者。Chao 等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險亦與EFT 有關(guān)。陣發(fā)性心房顫動患者EFT＞6 mm，持續(xù)性心房顫動患者EFT＞6.9 mm 時，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。亦有研究發(fā)現(xiàn)，CT 掃描后手動測量心外膜組織體積(EAT-total)和左心房心外膜組織體積(EAT-LA)與心房顫動患者血栓栓塞事件相關(guān)[38]。因此，EAT 有成為預(yù)測心房顫動患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險指標的潛在可能。

5.心外膜脂肪與IS

近年來，多項研究證明EFT 與動脈粥樣硬化和心房顫動的密切關(guān)聯(lián)，并對二者與IS 的相關(guān)性進行探討，但多數(shù)研究未能排除冠心病和心房顫動患者。Cho 等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，合并心房顫動的IS 患者EFT 比沒有合并心房顫動的更高，另外，血清游離脂肪酸含量也與合并心房顫動的IS 患者的EFT相關(guān)(本研究排除了冠心病患者)。Altun 等[40]對61 例急性IS 的患者進行研究，并且限定這些患者從出現(xiàn)神經(jīng)癥狀到來到急診科就診或搶救的時間不超過24 h。發(fā)現(xiàn)IS 患者的EFT 比對照組高，在閾值為4.28 mm 的前提下，受試者工作曲線的曲線下面積為0.84，多元回歸分析得到OR值為3.17，這些發(fā)現(xiàn)提示EFT 是引起IS 的危險因素，具有良好的預(yù)測價值(此研究未排除心房顫動和冠心病患者)。AkiL等[41]對38 例缺血性卒中的患者進行研究，只有被診斷為大動脈粥樣硬化的患者才被納入病例組。其EFT 比年齡和性別匹配的健康對照組增加，當EFT ≥ 5.35 mm 時可以預(yù)測IS 的發(fā)生，本研究排除了心房顫動患者。Gürdal 等[42]則對40 例18～55 歲的排除了心房顫動和冠心病的不明原因的IS患者進行研究，也發(fā)現(xiàn)其EFT 比健康對照組增加，認為EFT≥4.6 mm 時不明原因 IS 的發(fā)生率明顯增加，靈敏度87.5%，特異度81.1%。

賀亞群[43]在其研究中測量右心室前壁和心尖切跡處的EFT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于年齡在60～74 周歲的患者，右心室前壁EFT＞11.54 mm 時，EFT 與非腔隙性腦梗死(non-lacunar infarction，NLI)的關(guān)聯(lián)性更密切。對于青年卒中(15～35 歲)，孫雨晴等[44]發(fā)現(xiàn)左心房室溝EFT 預(yù)測青年卒中的臨床價值更大。

現(xiàn)有研究表明，利用超聲心動圖測量的EFT 可能對IS(包括誘因明確與不明確的IS)有較高的預(yù)測價值。同時EFT 亦能作為動脈粥樣硬化和心房顫動的危險因子，而二者的不良預(yù)后都與IS 有關(guān)，因此將EFT 作為一項常規(guī)檢查指標引入臨床具有一定的可行性，但目前仍需要大樣本研究對這種預(yù)測價值進一步證實，同時確定一個標準的閾值以及超聲測量方法。

6.小結(jié)與展望

目前，對于超聲測量EFT 與IS 的關(guān)系尚處于探索階段。對于有發(fā)生IS 風(fēng)險但通過常規(guī)輔助檢查未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性改變的患者，如果能早期利用一些間接指標發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險人群并進行積極干預(yù)，將大大改善患者的預(yù)后與生活質(zhì)量。但現(xiàn)有關(guān)于二者關(guān)系的研究數(shù)量較少，未來需要有更多高質(zhì)量的大樣本研究對二者關(guān)系進一步探索，并針對不同嚴重程度和分型的IS 開展對應(yīng)的研究。