趙棟 呂曉東 宋民 蘇文君

甲狀腺功能減退是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導(dǎo)致的全身性危險減低綜合征[1]，是冠心病的危險因素之一，但由于其導(dǎo)致的心臟危險率減低，該類患者臨床表現(xiàn)為心絞痛或心、肌梗死的比例偏低[2]。對該類患者施行冠狀動脈旁路移植手術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)術(shù)前是否應(yīng)用左甲狀腺素鈉治療，目前尚無定論?，F(xiàn)總結(jié)這些患者的手術(shù)治療效果，報道如下。

資料與方法

1.臨床資料和分組 2014年1月至2018年5月，我院收治了96例合并甲狀腺功能減退的冠心病患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為合并甲狀腺功能減退的行CABG手術(shù)的患者，排除標(biāo)準(zhǔn)為冠心病合并室壁瘤形成或瓣膜病變、或同期行其他心臟手術(shù)。術(shù)前有28例患者未應(yīng)用左甲狀腺素鈉，為未用藥組，其中男性17例，女性11例，平均年齡61.6歲。其甲狀腺功能減退的病因包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥行碘131治療后(6例)，橋本甲狀腺炎(3例)，甲狀腺切除術(shù)后(4例)及原因不明(15例)，病史時長1～240個月。既往有心肌梗死者6例，冠狀動脈3支病變者26例，伴高血壓者17例，伴糖尿病者10例，伴腦卒中者7例。術(shù)前心臟超聲心動圖檢查示：LVEDD為(48.6±4.5)mm，EF為(62.3±9.0)%。術(shù)前68例應(yīng)用左甲狀腺素鈉者，為用藥組，男性37例，女性31例，平均年齡63.5歲。其甲狀腺功能減退的病因包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥行碘131治療后(10例)，橋本甲狀腺炎(8例)，甲狀腺切除術(shù)后(20例)及原因不明(30例)，病史時長1～432個月。用藥組均采用左甲狀腺素鈉治療，平均劑量為每天25μg。其中既往有心肌梗死者22例，冠狀動脈3支病變者59例，伴高血壓者48例，伴糖尿病者24例，伴腦卒中者12例。術(shù)前心臟超聲心動圖檢查示：LVEDD為(47.2±5.6)mm，EF為(61.1±7.4)%。

兩組患者術(shù)前均按冠心病治療常規(guī)而應(yīng)用硝酸酯類、β受體阻滯劑、降脂藥及低分子肝素治療。術(shù)前兩組患者心功能、合并的室壁運(yùn)動異常，WBC、RPBC、HGB、PCT計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、腎小球濾過率、甲狀腺激素水平等，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)的正常值范圍為2.76～6.30×10-3nmol/L，游離甲狀腺素(FT4)的正常值范圍為10.30～24.20×10-3nmol/L，總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)的正常值范圍為1.00～2.94 nmol/L，總甲狀腺素(TT4)的正常值范圍為5.52～16.05×103nmol/L，促甲狀腺素(TSH)的正常值范圍為0.55～4.78 uIU/mL。血常規(guī)中白細(xì)胞的正常值范圍為 4～10×109/L，見表 1。

表1 兩組患者術(shù)前一般情況比較[±s，n，M(QR)]

表1 兩組患者術(shù)前一般情況比較[±s，n，M(QR)]

注：COPD：慢性阻塞性肺病；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；GFR：腎小球濾過率

項目 未用藥組(n＝28) 用藥組(n＝68) P值年齡/歲 61.6±7.9 63.5±7.6 0.31性別/(男/女) 17/11 37/31 0.57體質(zhì)量/kg 74.1±10.4 70.1±11.3 0.11既往心梗史 6 22 0.24冠狀動脈病變特點左主干病變 10 27 0.72三支病變 26 59 0.62兩支病變 2 5單支病變 4高脂血癥 18 52 0.22高血壓 17 48 0.35糖尿病 10 24 0.97卒中病史 7 12 0.41吸煙史 6 25 0.14 COPD病史 0 3 0.63術(shù)前心功能分級 2.0 2.1 0.67術(shù)前 LVEDD/mm 48.6±4.5 47.2±5.6 0.21術(shù)前 EF/% 62.3±9.0 61.1±7.4 0.51術(shù)前室壁運(yùn)動異常 6 26 0.11術(shù)前 WBC/(×109/L) 7.3±1.4 6.7±1.6 0.08術(shù)前 RBC/(×109/L) 4.3±0.6 4.1±0.5 0.10術(shù)前 PLT/(×109/L) 202.1±58.1 188.1±46.6 0.22術(shù)前ALT/(U/L) 26.0(15.0，37.0) 22.0(14.3，35.8) 0.46術(shù)前 Cr/(μmol/L) 80.1±21.4 83.7±17.9 0.40術(shù)前 GFR/(mL/min) 86.6±20.5 76.6±24.8 0.06術(shù)前 FT3/(10-3nmol/L) 3.96±0.71 3.87±0.77 0.59術(shù)前 FT4/(10-3nmol/L) 12.36±3.73 13.00±3.22 0.44術(shù)前 TT3/(nmol/L) 1.48±0.39 1.49±0.92 0.96術(shù)前 TT4/(103nmol/L) 8.47±2.81 9.03±3.06 0.40術(shù)前TSH/(uIU/mL) 7.95(4.67，23.45)7.41(3.89，28.13) 0.59

2.手術(shù)方法 兩組患者均采用全身麻醉，胸骨正中切口。未用藥組術(shù)中體外循環(huán)下CABG手術(shù)13例，心臟不停跳下CABG手術(shù)15例，平均旁路移植數(shù)目為3.4支。用藥組術(shù)中體外循環(huán)下CABG手術(shù)32例，心臟不停跳下CABG手術(shù)36例，平均旁路移植數(shù)目為3.1支。

3.監(jiān)測指標(biāo) 術(shù)后監(jiān)測指標(biāo)包括兩組患者術(shù)后死亡、術(shù)后傷口愈合不良、術(shù)后新發(fā)腦梗死、二次氣管插管、術(shù)后輸血量、室性心律失常、心房顫動、心包積液、胸腔積液的發(fā)生率，及術(shù)后引流管帶管時間、術(shù)后WBC恢復(fù)至正常值的時間、術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)室滯留時間、氣管插管時間、正性肌力藥物應(yīng)用時間、正性肌力藥物評分匯總(正性肌力藥物評分＝多巴胺×1+多巴酚丁胺×1+氨力農(nóng)×10+米力農(nóng)×10+腎上腺素×100+異丙腎上腺素×100；正性肌力藥物評分匯總指患者術(shù)后即刻、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 的正性肌力藥物評分之和)、術(shù)后住院時間、術(shù)后輸血量、術(shù)后心功能指標(biāo)等。

4.統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計處理。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間的比較用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)及百分率表示，兩組間的比較用卡方檢驗。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者術(shù)中及術(shù)后恢復(fù)情況見表2。與未用藥組相比，用藥組術(shù)后WBC恢復(fù)至正常值的時間更長[(8.3±2.7)vs.(5.1±1.6)d，P＝0.021]、術(shù)后正性肌力藥物應(yīng)用時間也更長(P＝0.012)、術(shù)后住院時間延長[(10.5±3.2)vs.(7.3±0.8)d，P＝0.011]、術(shù)中及術(shù)后血漿用量增多[(671.4±198.3)vs.(226.1±101.1)mL，P＝0.033]。 兩組患者在其他監(jiān)測指標(biāo)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組患者術(shù)中及術(shù)后恢復(fù)情況比較[±s，n，M(QR)]

表2 兩組患者術(shù)中及術(shù)后恢復(fù)情況比較[±s，n，M(QR)]

注：?正性肌力藥物包括多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、異丙腎上腺素、氨力農(nóng)、米力農(nóng)；??術(shù)后胸腔積液指術(shù)后左側(cè)胸腔中量或大量積液、或右側(cè)胸腔積液，不包括左側(cè)少量胸腔積液

項目 未用藥組(n＝28) 用藥組(n＝68) P值體外循環(huán)下手術(shù) 13 32 0.96旁路移植數(shù)目 3.4±1.1 3.1±0.8 0.15術(shù)后傷口愈合不良 2 8 0.76二次氣管插管 0 3 0.63術(shù)后室性心律失常 1 2 1.00術(shù)后心房顫動 2 9 0.62留引流管時間/d 2.5(2.0，3.0) 3.0(2.0，3.0) 0.27抗生素應(yīng)用時間/d 5.8±1.7 8.7±9.0 0.09 WBC恢復(fù)正常時間/d 5.1±1.6 8.3±2.7 0.021術(shù)后監(jiān)護(hù)室滯留時間/d 2.0(1.0，3.0) 2.0(1.0，4.0) 0.14呼吸機(jī)使用時間/h 15.0(11.3，18.0)17.0(13.0，20.8)0.26正性肌力藥?應(yīng)用時間/d 1.5(0.0，3.0) 3.0(1.0，4.0) 0.012正性肌力藥物評分匯總 8.5(0.0，22.8) 16.0(4.3，24.0) 0.65術(shù)中及術(shù)后輸血 9 32 0.18術(shù)中及術(shù)后濃縮紅細(xì)胞用量/U 3.0(2.0，4.0) 4.0(2.0，6.0) 0.08術(shù)中及術(shù)后血漿用量/mL 226.1±101.1 671.4±198.3 0.033術(shù)后住院時間/d 7.3±0.8 10.5±3.2 0.011術(shù)后心功能分級 1.3 1.2 0.35術(shù)后心包積液 0 3 0.63術(shù)后胸腔積液?? 13 40 0.27

討 論

甲狀腺功能減退癥是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導(dǎo)致的全身危險減低綜合征[1]。患病率約在1%左右，女性較男性多見，隨著年齡增加患病率呈上升趨勢。甲狀腺功能減退是冠心病的危險因素之一[3]，甲功異常者冠心病發(fā)病率更高，冠狀動脈病變更嚴(yán)重，死亡率、非致死性心梗和需要行冠狀動脈血運(yùn)重建的比例更高[4-5]。對心血管系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為心肌收縮力減弱、心輸出量減少、外周血管阻力增加、血容量減少、毛細(xì)血管通透性增加、呼吸困難及運(yùn)動耐量降低等[6]，所以合并甲狀腺功能減退的冠心病患者臨床上出現(xiàn)心絞痛或者心肌梗死的比例不高[2]，但其行冠狀動脈旁路移植術(shù)后的機(jī)械通氣時間和ICU停留時間較甲狀腺功能正常者明顯延長[7]。中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會制定的中國甲狀腺疾病診治指南中，推薦對單純甲狀腺功能減退的患者應(yīng)用左甲狀腺素鈉治療，但對合并甲狀腺功能減退的冠心病患者行CABG術(shù)前是否補(bǔ)充甲狀腺素目前尚無定論。

理論上，在心肌氧供恒定的情況下，補(bǔ)充甲狀腺激素所致的正性肌力和頻率作用可增加心肌氧耗，從而加重心肌缺血癥狀。Myerowitz等[8]提出術(shù)前甲狀腺素替代治療在理論上是很危險的，其強(qiáng)心作用會加重心肌缺血，圍術(shù)期即使不糾正甲狀腺功能減退對CABG的安全性也無影響。Drucker等[9]總結(jié)了10例輕中度甲狀腺功能減退患者在體外循環(huán)下行心臟手術(shù)的資料，患者術(shù)前未補(bǔ)充甲狀腺激素，術(shù)后恢復(fù)均順利，作者認(rèn)為對缺血性心臟病患者，未治療的甲狀腺功能減退不是CABG的禁忌。Keating等[10]發(fā)現(xiàn)，對合并甲狀腺功能減退的冠心病患者給予甲狀腺激素替代治療，2%的患者出現(xiàn)了新發(fā)的心絞痛癥狀，16%的患者原有的癥狀加重，46%的患者癥狀無變化，38%的患者癥狀改善。在我們的研究中，用藥組術(shù)后正性肌力藥物輔助時間平均為3.0 d，較未用藥組的1.8 d明顯延長(P＝0.012)，但兩組間正性肌力藥物評分匯總方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[未用藥組(40.3±135.5)vs.用藥組 (67.8±301.5)，P＝0.65]，說明用藥組患者術(shù)后心功能的恢復(fù)時間更長，需要正性肌力藥物輔助治療的時間也更長，但兩組患者術(shù)后心功能不全的程度相近，術(shù)后3 d內(nèi)正性肌力藥物用量及評分無明顯差異，考慮可能與術(shù)前冠心病患者補(bǔ)充甲狀腺激素所導(dǎo)致的心肌氧耗增加、心肌缺血加重有關(guān)。

甲狀腺功能減退患者多合并食欲減退，胃酸分泌減少，致使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)攝入不足和吸收障礙，特別是維生素B12或葉酸的缺乏，從而可導(dǎo)致白細(xì)胞減少[6]。同時，T3和T4可通過基因水平和非基因水平的機(jī)制調(diào)節(jié)患者的免疫應(yīng)答，可致患者單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬作用更強(qiáng)、促炎因子如白介素-1β的表達(dá)增加、活性氧簇的水平增加等[11]，而補(bǔ)充甲狀腺激素可能會削弱這種免疫應(yīng)答水平。在我們這組病例中，用藥組術(shù)前WBC較未用藥組有減低的趨勢(用藥組 6.7×109/L vs.未用藥組7.3×109/L，P＝0.08)，且用藥組患者的免疫應(yīng)答水平可能更低，從而導(dǎo)致了用藥組患者對手術(shù)應(yīng)激和感染的反應(yīng)能力減弱，WBC等相關(guān)炎性指標(biāo)更高，術(shù)后白細(xì)胞恢復(fù)至正常值的時間明顯延長。

左甲狀腺素鈉為人工合成的T4，Wekking等[12]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退病人即使接受T4替代治療仍會有行動速度減慢、注意力范圍減少、學(xué)習(xí)和記憶能力降低等。Saravanan等[13]發(fā)現(xiàn)接受T4替代治療的甲狀腺功能減退患者與對照組間通過年齡和性別匹配后，這類患者的心理健康受損的比例仍高。原因可能是患者發(fā)現(xiàn)自己有需要終生治療的慢性疾病而增加了心理壓力、使其更不益于健康。更專業(yè)的解釋是應(yīng)用T4替代治療不能使甲狀腺功能減退患者達(dá)到正常的甲狀腺激素水平。即使補(bǔ)充T4的同時補(bǔ)充T3，與單純補(bǔ)充T4相比，治療效果無明顯差異[14]。另外，每個個體編碼脫碘酶和甲狀腺激素結(jié)合蛋白基因的多態(tài)性，不僅可以影響血液中甲狀腺激素水平，而且影響其在外周組織中的生物活性[15]。這是導(dǎo)致我們的研究中，用藥組術(shù)后指標(biāo)比未用藥組更不滿意的原因。

有動物實驗顯示[16]，甲狀腺切除術(shù)后補(bǔ)充T4，機(jī)體血清中的T3、T4可保持正常，但心肌組織中的T3、T4水平仍低，無法改善心肌營養(yǎng)不良、功能障礙及小動脈密度減低等。這說明血清中的T4水平正常不能代表靶器官中的T4正常。在我們的研究中，用藥組與未用藥組術(shù)前的甲狀腺激素水平無明顯差異，但不代表兩者心肌細(xì)胞、血細(xì)胞等外周組織中的T3、T4水平無差異。術(shù)前用藥組往往是患者甲狀腺功能減退的程度更嚴(yán)重，肌體外周組織中的激素水平更低，可能經(jīng)補(bǔ)充T4后亦無法糾正。

本研究存在以下不足之處：首先，本研究為回顧性病例對照研究，樣本量小，結(jié)論尚需大樣本量的隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步證實；其次，關(guān)于甲狀腺功能減退癥的病因資料不夠完善，無法分析不同病因?qū)颊咝g(shù)后恢復(fù)的影響，相關(guān)結(jié)果可能存在爭議。

綜上所述，甲狀腺功能減退患者行CABG時，術(shù)前補(bǔ)充左甲狀腺素鈉與患者術(shù)后WBC恢復(fù)至正常值的時間延長、術(shù)后正性肌力藥物治療時間延長、術(shù)中及術(shù)后血漿用量增加、術(shù)后住院時間延長相關(guān)。