任德旺 劉飛 夏經(jīng)鋼 姚青 楊禹 徐東

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，是危害人類(lèi)健康的主要心血管疾病之一。隨著社會(huì)老齡化和經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，我國(guó)居民心血管病(cardiovascular disease，CVD)危險(xiǎn)因素普遍暴露，冠心病的患病率處于持續(xù)上升階段，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，45歲以下人群發(fā)病率增加更為明顯。數(shù)據(jù)顯示[1]，我國(guó)CVD現(xiàn)患人數(shù)約達(dá)2.9億，2015年城市居民CVD死亡率為264.84/10萬(wàn)，占居民疾病死亡構(gòu)成40%以上，居首位。世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)計(jì)到2020年，每年將新增2.5億CVD人群，而冠心病也將成為全球病死和致殘的首位原因[2]。

經(jīng)皮冠張動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床上治療冠心病的主要方法之一，而雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)是PCI術(shù)后預(yù)防主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，即使在DAPT的前提下，部分患者仍發(fā)生死亡、心肌梗死、腦卒中等不良缺血事件，這一現(xiàn)象可能與這些患者存在血小板高反應(yīng)(high on-treatmentplateletreactivity， HTPR) 有關(guān)[3-4]。血小板功能檢測(cè)(platelet function testing，PFT)可以評(píng)估抗血小板藥物治療的反應(yīng)性，預(yù)測(cè)臨床缺血事件的發(fā)生，有望改善患者預(yù)后。而如何在PFT的指導(dǎo)下進(jìn)行個(gè)體化的抗血小板治療正成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。血栓彈力圖儀能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血液中的凝血、血小板聚集、纖溶等變化，在評(píng)估抗血小板治療效果以及篩查HTPR患者等方面有著重要的作用。

本研究通過(guò)TEG檢測(cè)評(píng)估PCI術(shù)后DAPT的療效，觀察HTPR發(fā)生情況，并分析影響因素，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)HTPR的高危人群，從而指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療，預(yù)防MACE的發(fā)生。

資料與方法

1.一般資料 連續(xù)選取宣武醫(yī)院2016年1月至2017年10月，PCI術(shù)后服用阿司匹林和氯吡格雷治療并進(jìn)行TEG檢測(cè)的冠心病患者750例。其中男性569例，女性181例，年齡28～88歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)阿司匹林或氯吡格雷有禁忌證；②有血液系統(tǒng)疾病及明顯出血傾向；③同時(shí)使用除了阿司匹林、氯吡格雷之外的其他抗血小板藥物或抗凝藥物(如替格瑞洛、華法林等)；④?chē)?yán)重的肝腎功能損害(轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值3倍以上，血肌酐≥221 mmol/L)。收集患者的基本人口學(xué)信息、合并疾病信息及化驗(yàn)指標(biāo)。

2.服藥方法 未規(guī)律服用阿司匹林和(或)氯吡格雷，或服用不足5 d的患者，擇期PCI術(shù)前給予口服阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg負(fù)荷量(急診PCI患者口服氯吡格雷負(fù)荷量600 mg)；術(shù)前規(guī)律服藥超過(guò)5 d的患者，無(wú)需給予負(fù)荷劑量。術(shù)后所有患者均給予口服阿司匹林100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d維持治療。

3.分組 PCI術(shù)后12～72 h內(nèi)空腹從肘正中靜脈采血6 mL，枸櫞酸鈉抗凝全血和肝素抗凝全血各3 mL，2h內(nèi)完成檢測(cè)，所有操作均嚴(yán)格遵循血栓彈力圖分析儀說(shuō)明書(shū)。根據(jù)目前常用標(biāo)準(zhǔn)，將AA-PAI＜50%定義為阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)，將腺苷二磷酸誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率(ADPPAI)＜30%定義為氯吡格雷抵抗(CR)[5]。并根據(jù)PAI結(jié)果，將AA-PAI＜50%的患者納入 AR組，AAPAI≥50%的患者納入ANR(aspirinnormal response)組；ADP-PAI＜30%的患者納入 CR組，ADP-PAI≥30%的患者納入CNR(clopidogrel normal response)組。

4.觀察指標(biāo) ①AR及CR的發(fā)生率；②觀察抗血小板藥物調(diào)整前后PAI的變化；③通過(guò)對(duì)比AR組與ANR組、CR組與CNR組的患者基本資料、合并疾病情況以及化驗(yàn)指標(biāo)，分析HTPR的影響因素；④分析年齡及性別因素對(duì)HTPR的影響。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)對(duì)服從正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行組間比較，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料則采用獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行組間比較；采用Logistic多因素回歸模型分析HTPR的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.HTPR發(fā)生情況 AA-PAI為零～100.0%，平均(85.5±22.5)%，ADP-PAI為零～100.0%，平均(43.6±29.3)%，具體 PAI分布情況見(jiàn)圖1～2。在入選患者中，有289例(38.5%)存在HTPR。其中，AR有73例(9.7%)，CR 有 268例(35.7%)，51例(6.8%)同時(shí)存在AR及CR，238例(31.7%)是AR或者CR的單一抵抗。

2.調(diào)整抗血小板治療策略 在所有患者中，有147例(19.6%)HTPR患者調(diào)整了抗血小板治療策略。其中137例(18.3%)CR患者調(diào)整了氯吡格雷治療(23例將氯吡格雷加量至150 mg，114例改用替格瑞洛90 mg 2次/d維持治療)。16例(2.1%)AR患者(多數(shù)合并有CR)由阿司匹林100 mg維持量改用西洛他唑100 mg 2次/d維持治療。20例CR患者在調(diào)整抗血小板治療(12例將氯吡格雷加量至150 mg，8例改用替格瑞洛90 mg 2次/d維持治療)后24～48 h復(fù)查T(mén)EG，調(diào)整治療前ADP-PAI為17.1±7.5，調(diào)整治療后為59.3±29.4，明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.抗血小板藥物抵抗的影響因素分析 阿司匹林或氯吡格雷抵抗組與反應(yīng)正常組臨床資料比較見(jiàn)表1。AR組患者高脂血癥人數(shù)所占的比例顯著高于ANR組(34.2%vs.22.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.024)。在CR組與CNR組的比較中，女性、糖尿病、吸煙史、WBC數(shù)量這四項(xiàng)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

圖1 阿司匹林PAI分布情況；圖2 氯吡格雷PAI分布情況

表1 抗血小板藥物抵抗的影響因素分析[±s，n(%)]

表1 抗血小板藥物抵抗的影響因素分析[±s，n(%)]

注：STEMI：ST段抬高的心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高的心肌梗死；UA：不穩(wěn)定型心絞痛；AP：心絞痛

項(xiàng)目 AR(n＝73) ANR(n＝677) P值 CR(n＝268) CNR(n＝482) P值性別(女性) 19(26.0) 162(23.9) 0.691 87(32.5) 94(19.5) 0.001年齡/歲 59.0±11.5 61.3±10.7 0.134 61.7±11.1 60.7±10.6 0.260冠心病類(lèi)型 0.239 0.729 STEMI 41(56.2) 304(44.9) 116(43.3) 229(47.5)NSTEMI 8(10.9) 122(18.0) 48(17.9) 82(17.0)UA 20(27.4) 206(30.4) 86(32.1) 140(29.0)AP 4(5.5) 45(6.7) 18(6.7) 31(6.5)BMI/(kg/m2) 26.5±3.5 25.8±3.5 0.101 25.8±3.4 25.8±3.6 0.892高脂血癥 25(34.2) 152(22.5) 0.024 68(25.4) 109(22.6) 0.394高血壓 45(61.6) 406(60.0) 0.781 165(61.6) 286(59.3) 0.550糖尿病 33(45.2) 263(38.8) 0.291 119(44.4) 177(36.1) 0.039吸煙史 48(65.8) 384(56.7) 0.138 135(50.4) 297(61.6) 0.003腦卒中 14(19.2) 81(12.0) 0.078 42(15.7) 56(11.6) 0.114既往MI 5(6.8) 73(10.8) 0.296 25(9.3) 53(11.0) 0.473既往PCI 6(8.2) 94(13.9) 0.176 29(10.8) 71(14.7) 0.131 LVEF/% 60.0±10.2 60.6±8.8 0.904 61.4±9.0 60.2±8.8 0.071白細(xì)胞/(×109/L) 9.1±3.4 8.6±5.5 0.084 8.2±8.0 8.9±3.1 0.001血小板/(×109/L) 223.2±56.8 219.7±58.9 0.744 216.7±56.3 221.9±59.9 0.200肌酐/(μmol/L) 70.7±22.3 72.0±18.6 0.233 70.7±19.9 72.6±18.5 0.101 TC/(mmol/L) 4.3±1.1 4.2±1.0 0.733 4.3±1.0 4.2±1.0 0.104 LDL-C/(mmol/L) 2.6±0.9 2.6±0.9 0.819 2.7±0.9 2.6±0.8 0.162 HDL-C/(mmol/L) 1.1±0.3 1.1±0.3 0.883 1.1±0.3 1.1±0.3 0.692

5.抗血小板藥物抵抗危險(xiǎn)因素分析 Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，高脂血癥是AR的危險(xiǎn)因素(OR＝1.873，95%CI ＝1.114～3.150，P＜0.05，表2，圖 3)。而女性是 CR的危險(xiǎn)因素(OR＝1.629，95%CI＝1.079～2.459，P＜0.05，表 3，圖 4)。

表2 AR多元Logistic回歸分析結(jié)果

表3 CR多元Logistic回歸分析結(jié)果

6.老年組與非老年組阿司匹林及氯吡格雷抵抗情況分析 根據(jù)年齡進(jìn)行分組，將年齡＜60歲的患者納入非老年組，≥60歲的納入老年組。非老年組共336例患者，其中，男性296例(88.1%)，女性40例(11.9%)，AR占11.0%，CR占35.2%。老年組共414例患者，其中男性273例(65.9%)，女性141例(34.1%)，AR占8.5%，CR占36.2%。兩組AR、CR比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但PAI存在一定差異。老年女性組與非老年女性組AAPAI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而非老年男性組AA-PAI低于老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；老年女性 AA-PAI比同齡男性降低(P＜0.05)。老年組與非老年組(整體隊(duì)列、男性、女性)ADP-PAI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；老年女性ADP-PAI值低于同齡男性(P＜0.05，表4)。

討 論

DAPT已成為PCI術(shù)后，尤其是藥物洗脫支架置人術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療，可以有效抑制血小板反應(yīng)性，預(yù)防MACE的發(fā)生。即便進(jìn)行充分的DAPT，仍有約5%～10%的冠心病患者在PCI術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)缺血事件，這一現(xiàn)象可能與這些患者存在HTPR有關(guān)[3]。TEG是目前研究較多的新型床旁血小板功能檢測(cè)方法，在抗血小板藥物的監(jiān)控以及缺血事件的預(yù)測(cè)上有很高的應(yīng)用價(jià)值。

1.AR和CR發(fā)生情況的分析 本研究結(jié)果表明，在750例PCI術(shù)后行DAPT的冠心病患者中，AR占 9.7%，CR占35.7%，CR發(fā)生率明顯高于AR。這與既往研究結(jié)果相符[6]。此外，6.8%的患者同時(shí)存在AR及CR，提示HTPR現(xiàn)象可能存在聚集的傾向。既往研究發(fā)現(xiàn)，單次服用小劑量阿司匹林已足以抑制體內(nèi)現(xiàn)存的血小板活性。Grosser等人[7]認(rèn)為，藥理學(xué)上的AR是非常罕見(jiàn)的，所謂“抵抗”是由于腸溶制劑吸收減少或釋放延遲造成的。已有研究證實(shí)AR與支架內(nèi)血栓事件之間并無(wú)明確的相關(guān)性[8]。故目前國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家共識(shí)，在與P2Y12抑制劑合用時(shí)，即使PFT結(jié)果提示阿司匹林治療反應(yīng)不佳，也不推薦增加阿司匹林劑量[9]。本研究中，僅個(gè)別合并有CR且AA-PAI顯著低下的AR患者進(jìn)行了阿司匹林藥物的調(diào)整。

圖3 高脂血癥對(duì)AA抑制率的影響；圖4性別對(duì)ADP抑制率的影響

表4 老年與非老年患者AA-PAI的比較(%，±s)

表4 老年與非老年患者AA-PAI的比較(%，±s)

AA-PAI ADP-PAI組別 年齡＜60歲(n＝336)年齡≥60歲(n＝414) P值 年齡＜60歲(n＝336)年齡≥60歲(n＝414) P值整體隊(duì)列 81.6±25.6 86.3±22.3 ＜0.05 43.2±28.6 42.2±29.1 0.745男性 81.5±26.0 87.7±21.1 ＜0.05 44.2±28.7 45.8±29.0 0.273女性 82.7±22.3 83.4±24.2 0.712 37.9±27.2 35.8±28.0 0.501 P值(男女比較) 0.913 0.017 - 0.155 ＜0.05 -

氯吡格雷作為藥物前體，需經(jīng)肝代謝和生物轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其藥物應(yīng)答具有極大個(gè)體差異，所以存在殘余風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。既往有研究顯示氯吡格雷加量(150 mg/d)對(duì)于CR患者效果不佳，但根據(jù)汪道文等[10]開(kāi)展的COSTIC最新研究結(jié)果顯示，在中國(guó)人群中對(duì)CR患者進(jìn)行氯吡格雷加量可以有效提高ADP-PAI。替格瑞洛為非前體藥物，可直接抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集而無(wú)需經(jīng)過(guò)肝臟的代謝，具有起效迅速、更強(qiáng)效的抗血小板特性，而且有效性不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，血小板抑制作用更持久，藥物反應(yīng)差異較小，HTPR發(fā)生率低[11]。本研究中部分CR患者由氯吡格雷75 mg/d調(diào)整為150 mg/d維持治療或更換為替格瑞洛維持治療，調(diào)整治療后復(fù)查的ADP-PAI較調(diào)整治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.AR影響因素的分析 多元回歸分析結(jié)果顯示，高脂血癥是AR的危險(xiǎn)因素。高脂血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素之一。血脂異常會(huì)影響血小板功能，使血小板聚集活性增加、血小板釋放和血小板壽命縮短。既往研究[12]，在富含膽固醇和磷脂的培養(yǎng)基孵育血小板，結(jié)果發(fā)現(xiàn)花生四烯酸和血栓A含量增加，以誘導(dǎo)劑引起的聚集反應(yīng)增強(qiáng)，其機(jī)制可能是因?yàn)檠“灞砻娲嬖谔禺惖牡兔芏戎鞍缀透呙芏戎鞍资荏w，但脂質(zhì)與血小板膜上的受體結(jié)合無(wú)反饋調(diào)節(jié)，這能使血小板源源不斷地?cái)z取總膽固醇，結(jié)果血小板膜脂質(zhì)中的膽固醇/磷脂比例高于正常，使血小板膜流動(dòng)性降低，影響血小板膜功能，同時(shí)血小板膜鈣離子通道周?chē)|(zhì)發(fā)生改變，鈣內(nèi)流明顯增加，血管活性物質(zhì)生成釋放增多導(dǎo)致凝血活性增強(qiáng)。

3.CR影響因素的分析 目前研究認(rèn)為，CR是內(nèi)外因素共同作用所致[13]。CR外部因素主要包括患者種族、年齡、體重指數(shù)、依從性、胰島素抵抗以及與其他藥物之間的相互作用等。本研究單因素分析結(jié)果顯示，女性、糖尿病、吸煙史、WBC數(shù)量均是CR的危險(xiǎn)因素，但Logistic多因素回歸分析顯示，僅女性是CR的危險(xiǎn)因素，而糖尿病、吸煙史、白細(xì)胞數(shù)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在CR組中女性所占比例明顯高于CNR組(32.5%vs.19.5%)，女性較男性更易出現(xiàn)CR。既往研究表明[14-15]，合并有糖尿病的冠心病患者較易發(fā)生CR，血糖控制不佳可能是導(dǎo)致血小板活性增強(qiáng)的因素之一，因其高血糖水平、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)等特點(diǎn)，導(dǎo)致血小板功能失調(diào)。本研究未能得出糖尿病對(duì)CR影響的結(jié)論，這可能與入選樣本量不足、地域因素及種族等有關(guān)。另外，本研究數(shù)據(jù)顯示，CNR組吸煙者所占比例明顯高于CR組(61.6%vs.50.4%)。Park等[16]認(rèn)為，煙草作為細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系(尤其是CYP1A2)的誘導(dǎo)劑，能增強(qiáng)氯吡格雷的代謝，提高其有效成分，進(jìn)而增強(qiáng)抑制血小板聚集的作用。近期發(fā)表的包含12項(xiàng)研究涉及16 296例急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的薈萃分析[17]表明，當(dāng)前吸煙者的血小板反應(yīng)單元(platelet reactivity unit，PRU)值比不吸煙者低 25.70(95%CI：-38.81～-12.60，P＜0.001)，吸煙者對(duì)氯吡格雷的血小板抑制作用增強(qiáng)，聚集性降低，抗血小板治療效果更好。但不同研究間存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，且還需考慮年齡及其他協(xié)變量的影響。因此，吸煙對(duì)氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)的影響仍需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

4.年齡及性別對(duì)AR或CR的影響 既往研究認(rèn)為年齡和性別也是AR和CR的重要影響因素[18-19]。本研究根據(jù)年齡及性別分組結(jié)果顯示，非老年冠心病患者以男性為主，女性患者所占比例較低(11.9%)，而在老年患者中，女性冠心病發(fā)病率(34.1%)所占比例明顯升高。這符合冠心病的發(fā)病規(guī)律。女性在絕經(jīng)前冠心病的發(fā)病率低于男性，這與女性雌激素的保護(hù)作用相關(guān)，而在絕經(jīng)期后，隨著雌激素水平下降女性的脂代謝紊亂情況會(huì)不斷加重，冠心病發(fā)病率顯著增加，且存在就診時(shí)臨床表現(xiàn)不典型、危險(xiǎn)因素多、病情重、病死率明顯高于男性等臨床特征[20]。趙冬等[21]研究發(fā)現(xiàn)ACS女性患者年齡大于男性患者(69.0 vs.61.1，P＜0.001)，且合并癥更多。ACS女性患者院內(nèi)死亡率要比男性高(2.6%vs.1.5%，P＜0.001)。其原因可能與女性患者臨床表現(xiàn)不典型，病情嚴(yán)重，發(fā)病年齡大有密切關(guān)系。非老年組與老年組對(duì)比結(jié)果顯示，非老年男性AR風(fēng)險(xiǎn)比老年男性偏高，而老年女性AR及CR風(fēng)險(xiǎn)均高于老年男性。老年女性不僅冠心病發(fā)生率增高，其HTPR的發(fā)生率也會(huì)升高。

根據(jù)本研究結(jié)果，高脂血癥是冠心病患者PCI術(shù)后服用雙抗治療出現(xiàn)HTPR的危險(xiǎn)因素，非老年男性及老年女性是HTPR的易發(fā)人群，在臨床實(shí)踐中應(yīng)加以關(guān)注。本研究分析了冠心病患者在PCI后HTPR的發(fā)生情況及可能影響因素，為臨床識(shí)別本地區(qū)冠心病患者中HTPR的高危人群，及時(shí)篩查并制定個(gè)體化抗血小板治療方案提供相關(guān)依據(jù)，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

本研究存在一些不足。本研究是單中心、回顧性研究，研究數(shù)據(jù)中的變量可能存在偏倚。若能設(shè)計(jì)覆蓋因素更全面的臨床研究，包括提供臨床隨訪(fǎng)資料，則對(duì)了解血栓彈力圖指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療對(duì)患者臨床預(yù)后的改善會(huì)有極大的意義。