孫志軍 鄧婷 彭暉

心房顫動(dòng)是臨床上最為常見心律失常，而非瓣膜性心房顫動(dòng)是最常見類型，是引起卒中、心力衰竭及死亡的重要原因。有資料顯示，15%～20%的缺血性腦卒中與心房顫動(dòng)有關(guān)，因此預(yù)防心房顫動(dòng)引起的血栓栓塞事件，是心房顫動(dòng)治療策略中重要的一環(huán)。盡管經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiography，TEE)是目前臨床上最為常用的診斷左心房(left atrium，LA)或左心耳(left atrial appendage，LAA)血栓的檢查手段，但TEE存在一定的風(fēng)險(xiǎn)性且部分患者存在禁忌。本文回顧性分析非瓣膜性陣發(fā)/持續(xù)心房顫動(dòng)患者左心房或左心耳血栓形成各項(xiàng)危險(xiǎn)因素，以便及早識(shí)別左心房或左心耳血栓形成的高危因素，對(duì)高?；颊呒皶r(shí)給予預(yù)防治療措施，以期減少心房顫動(dòng)相關(guān)卒中事件的發(fā)生，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.研究對(duì)象 回顧性分析從2010年1月1日至2016年12月31日，于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，心臟中心住院的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者241例，剔除重復(fù)入院、不符合入選標(biāo)準(zhǔn)及資料不全患者24例，最終入選217例。其中男性122例，女性95例，年齡35～82歲，平均61.4歲，陣發(fā)性心房顫動(dòng)178例，持續(xù)性心房顫動(dòng)39例，經(jīng)TEE檢查診斷左心房/左心耳血栓60例，非血栓組157例。本研究將TEE檢查后有左心房/左心耳血栓或云霧狀高回聲的患者歸為血栓組(60例)，TEE檢查后無左心房/左心耳血栓或云霧狀高回聲的患者歸為非血栓組(157例)。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：均符合非瓣膜性陣發(fā)/持續(xù)心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年有美國心臟病學(xué)會(huì)、美國心臟學(xué)會(huì)及歐洲心臟病學(xué)會(huì)共同修訂的《心房顫動(dòng)管理指南》；均行經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查且病例資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病患者；②心源性休克、急性失代償性心力衰竭、心肌梗死急性期內(nèi)新發(fā)心房顫動(dòng)患者；③近6個(gè)月有顱內(nèi)出血、消化道出血及泌尿道出血者；④嚴(yán)重肝腎功能異常、惡性腫瘤等慢性消耗性疾病患者；⑤病例資料不全的患者。

2.資料采集 (1)基本資料：性別、年齡、心房顫動(dòng)類型和病程等見表1。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：入院后次日抽取空腹靜脈血，采集血常規(guī)、生化等指標(biāo)，詳見表2。(3)超聲心動(dòng)圖檢查：左心房前后徑(left atrium anterior-posterior diameter， LAD)、 LVEDD、LVESD、左心室舒張末容積(left ventriclar enddiastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末容積(left ventriclar end-systolic volume，LVESV)等，詳見表 3。(4)藥物：收集患者住院期間的用藥情況，包括：抗心律失常藥物，抗凝藥物，抗栓藥物，降壓藥物、降糖藥物。

3.經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖 主要選擇左心耳切面及心尖四切面觀察患者有無左心房/左心耳血栓，測量左心耳的內(nèi)徑及左心耳內(nèi)血流流速。

4.CHA2DS2-VASc與 HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)2010年ESC心房顫動(dòng)治療指南提出 CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)，其中S2和A2分別代表既往有血栓栓塞病史和年齡≥75歲評(píng)分各為2分。而A、H、C、D、Sc、V 則分別代表年齡＞65歲、高血壓、心衰、糖尿病、女性和血管疾病等，血管疾病是指心肌梗死、復(fù)合型主動(dòng)脈斑塊以及外周動(dòng)脈疾病，這幾項(xiàng)分別代表1分。最高評(píng)分為9分。CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2者需口服抗凝藥物；評(píng)分為1分者，口服抗凝藥物或不進(jìn)行抗栓治療均可；無危險(xiǎn)因素，即評(píng)分0分者不需抗栓治療。指南同時(shí)也提出HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)，用于評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。其中H-高血壓 1分；A-腎和肝功能異常(各1分)1或2分；S-卒中 1分；B-出血 1分；L-INRs易變 1分；E-高齡(如年齡＞65歲)1分；D-藥物或酒精(各1分)1或2分。評(píng)分≥3分時(shí)提示“高?！?，出血高?；颊邿o論接受華法林還是阿司匹林治療，均應(yīng)警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用上述評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)集方差齊性檢驗(yàn)，兩組資料比較選擇獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，兩組比較用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸探討左心房/左心耳血栓的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本資料 兩組患者的一般臨床資料比較：血栓組心率、收縮壓高于非血栓組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；血栓組CHA2DS2-VASc評(píng)分高于非血栓組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表 1)。

表1 兩組基本資料比較[±s，n(%)，M(QR)]

表1 兩組基本資料比較[±s，n(%)，M(QR)]

注：1 mmHg＝0.133 kPa

項(xiàng)目 非血栓組(n＝157)血栓組(n＝60) P值年齡/歲 60.93±9.45 60.93±9.45 0.639性別/(男/女) 87/69 33/26 0.983病程/年 3(1，6) 2(0.7，7) 0.690b BMI/(kg/m2) 26.16±3.58 26.49±3.85 0.548 eGFR/(mL·min-1·1.73m-2) 95.14±19.15 90.72±16.94 0.121冠心病 33(21.2) 16(27.1) 0.352心肌梗死 4(2.6) 2(3.5) 0.743 PCI/CABG 8(5.1) 5(8.5) 0.358高血壓 106(67.9) 40(67.8) 0.983糖尿病 30(19.2) 18(30.5) 0.076腦出血 2(1.3) 0 0.382 CRF 1(0.6) 0 0.538吸煙 36(23.1) 20(33.9) 0.107飲酒 31(19.9) 16(27.1) 0.251心率/(次/min) 75(64，89) 84(69，110) 0.004收縮壓/mmHg 120(110，135) 130(120，140) 0.008舒張壓/mmHg 80(70，85) 80(70，85) 0.882陣發(fā)性心房顫動(dòng)占比/% 82.2 81.7 0.776 CHA2DS2-VASc評(píng)分 2(1，3) 3(1，4) 0.004 HAS-BLED 評(píng)分 1(1，2) 1(1，2) 0.982

2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 血栓組的尿酸、hs-CRP、FT3、PT、PTA、FDP水平高于非血栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜均0.05)；而HDL-C水平低于非血栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。

3.超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 血栓組LAD、左心耳長徑高于非血栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)；而左心室每搏量(stroke volume，SV)、LVEF、左心室縮短分?jǐn)?shù)(leftventricularfractional shortening，LVFS)、左心耳血液流速低于非血栓組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。兩組的 LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV、室間隔(interventricular septum，IVS)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall，LVPW)、左心耳短徑相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[±s，M(QR)]

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[±s，M(QR)]

項(xiàng)目 非血栓組(n＝157)血栓組(n＝60) P值WBC/(×109/L) 6.07±1.66 6.38±1.54 0.225 N% 62.48±9.07 64.26±8.84 0.196 RBC/(×109/L) 4.37±0.47 4.49±0.42 0.092 HBG/(g/L) 137.06±15.98 140.51±13.40 0.143 PLT/(×109/L) 217.09±53.14 227.54±65.04 0.273 ALB/(g/L) 39.55±3.24 39.05±3.24 0.312 Cr/(μmol/L) 81.88±15.10 84.11±14.78 0.331 BUN/(mmol/L) 5.79±4.22 5.70±1.25 0.879 UA/(μmol/L) 341.01±86.75 375.00±97.93 0.015 ALT/(U/L) 19(14，28) 19(13，26) 0.772 AST/(U/L) 19(16，24) 20(15，23) 0.650 ALP/(U/L) 69(58.24，82) 71(60，84.25) 0.538 GGT/(U/L) 24(18，35.25) 27.5(17，36.25) 0.660 TG/(mmol/L) 1.76±0.95 1.84±0.15 0.590 TC/(mmol/L) 4.61±0.88 4.40±0.99 0.149 LDL-C/(mmol/L) 1.18±0.25 1.11±0.26 0.116 HDL-C/(mmol/L) 2.86±0.61 2.45±0.72 0.026 hs-CRP/(mg/L) 1.17(0.62，2.54) 2.10(0.81，4.38) 0.004 FBG/(mmol/L) 5.02(4.64，5.57) 5.11(4.62，6.87) 0.271 T3/(μg/L) 88.39(75.00，102.01)87.28(77.56，104.25) 0.479 T4/(μg/L) 85.30(73.40，95.41) 87.98(80.62，94.11) 0.124 FT3/(ng/L) 2.78(2.57，3.01) 2.89(2.73，3.07) 0.039 FT4/(μg/L) 0.96(0.83，1.08) 1.00(0.90，1.09) 0.211 TSH/(uIU/mL) 2.02(1.27，3.16) 2.02(1.47，3.54) 0.420 PT/s 11.60(11.10，12.20) 12.20(11.40，13.60) 0.001 PTA/% 94.35(84.30，102.80) 90.60(69.30，97.80) 0.020 APTT/s 24.5(1.30，27.45) 22.10(1.07，27.42) 0.787 INR 1.07(1.00，26.50) 1.15(1.00，27.10) 0.787 d-dmer/(mg/L) 0.53±0.38 0.59±0.49 0.383 Fbg/(g/L) 2.13±1.21 2.17±0.97 0.854 FDP/(mg/L) 1.80±0.94 2.30±1.16 0.003 AT-III/% 87.61±15.11 88.95±12.45 0.573

表3 兩組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較[±s，M(QR)]

表3 兩組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較[±s，M(QR)]

項(xiàng)目 非血栓組(n＝157)血栓組(n＝60) P 值LAD/cm 3.94±0.46 4.28±0.52 0.000 LVEDD/cm 5.02(4.72，5.24) 5.02(4.76，5.23) 0.942 LVESD/cm 3.12(2.89，3.39) 3.20(3.00，3.52) 0.068 LVEDV/mL 119.9(103.6，133.5) 119.3(105.4，131.5) 0.910 LVESV/mL 38.21(31.53，47.10) 40.96(35.00，51.75) 0.054 SV/mL 79.92±16.20 74.43±11.30 0.006 LVEF/% 0.67(0.63，0.70) 0.63(0.59，0.68) 0.002 LVFS 0.37(0.34，0.40) 0.35(0.31，0.38) 0.001 IVS/cm 0.99(0.91，1.08) 1.00(0.91，1.12) 0.537 LVPW/cm 0.98(0.90，1.08) 0.98(0.86，1.02) 0.482左心耳長徑/cm 2.83±0.62 2.88±0.79 0.008左心耳短徑/cm 1.80(1.51，2.23) 1.85(1.59，3.08) 0.200左心耳血液流速/(cm/s) 50.0(40.1，59.8) 43.0(34.0，50.8) 0.004

4.藥物使用情況 兩組臨床用藥比較：血栓組胺碘酮使用率顯著低于非血栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其余藥物使用率在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 兩組各類藥物使用情況比較[n(%)]

5.左心房/左心耳血栓多因素Logistic回歸分析左心房/左心耳血栓多因素Logistic回歸分析：以是否有血栓形成為因變量，將可能與之相關(guān)的單因素作為自變量進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2、Hs-CRP≥1.3 mg/L、LAD≥4 cm、左心耳血液流速≤48 cm/s、未服用胺碘酮是血栓形成的危險(xiǎn)因素(P均＜0.05)。

表5 血栓形成的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析結(jié)果

討 論

心房顫動(dòng)的快速心率導(dǎo)致血管壁彈性回縮時(shí)間減少，引起血管壁彈性減退及管壁損傷，進(jìn)而繼發(fā)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，造成血液高凝狀態(tài)、促進(jìn)血栓形成[1]。許多的研究表明：炎癥反應(yīng)與血栓形成密切相關(guān)，炎癥參與心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展和維持過程[2-4]，有研究發(fā)現(xiàn)[5]：心房顫動(dòng)患者h(yuǎn)s-CRP水平明顯高于對(duì)照組，而永久性心房顫動(dòng)組hs-CRP水平明顯高于持續(xù)性及陣發(fā)性心房顫動(dòng)組。本研究中多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，提示hs-CRP水平是非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

國內(nèi)外研究報(bào)告提示左心房擴(kuò)大、左心耳血液流速減慢[6-7]是心房顫動(dòng)患者心房或心耳血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究單因素分析中兩組在左心房內(nèi)經(jīng)大小、左心耳血液流速快慢方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic多因素回歸分析中左心房內(nèi)徑增大是非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果相符。研究證實(shí)[8]：左心房內(nèi)徑越大，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)也越高。本研究通過對(duì)比血栓組與非血栓組左心房內(nèi)徑大小，發(fā)現(xiàn)血栓組LAD明顯大于非血栓組(P＜0.05)，多因素回歸分析顯示，左心房增大(LAD≥4.0 cm)是左心房或左心耳血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近研究也顯示LAD＞4.25 cm是持續(xù)性心房顫動(dòng)左心房/左心耳血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。

左心耳形態(tài)機(jī)功能是近年來研究心房顫動(dòng)患者血栓栓塞危險(xiǎn)分層的熱點(diǎn)問題[10-12]。左心耳呈鉤狀，內(nèi)含豐富肌小梁，特殊的解剖結(jié)構(gòu)和功能與血栓的發(fā)生存在著很大的關(guān)系[13]，其中，左心耳血流流速下降與血栓風(fēng)險(xiǎn)的增高關(guān)系密切。本研究也證實(shí)左心耳血流速率減慢是左心耳血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表明[14]：左心耳血流速率低于55 cm/s是左心耳血栓形成最強(qiáng)的預(yù)測因素；而Ono等[15]研究發(fā)現(xiàn)：左心耳最大血流速率低于24 cm/s是左心耳血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)左心耳血流速率下降(低于48 cm/s)是非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

CHADS2評(píng)分是用來對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者缺血性腦卒中進(jìn)行危險(xiǎn)分層的一種評(píng)分方法，既往在臨床上廣泛應(yīng)用，但臨床研究也發(fā)現(xiàn)該方案在卒中低危、中危風(fēng)險(xiǎn)分層上存在局限性，為彌補(bǔ)CHADS2評(píng)分方案的缺陷，有學(xué)者改進(jìn)CHADS2的后提出CHA2DS2-VASc評(píng)分方案。此評(píng)分方案可以較好地識(shí)別低危患者。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)即使使用這兩種方案均評(píng)估為低危的患者用TEE檢查仍有一部分檢測出LAT存在[16-17]，而且在臨床實(shí)際工作中，仍有一部分CHA2DS2-VASc中?；虻臀５幕颊吆喜⒆笮亩ɑ蛉毖阅X卒中。本研究也發(fā)現(xiàn)小部分血栓患者的CHA2DS2-VASc評(píng)分為0分，依據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果，若將LAD≥4.0 cm記1分，加入CHA2DS2-VASc評(píng)分，組成CHA2DS2-VASc-LA評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血栓組中無CHA2DS2-VASc-LA評(píng)分為 0分的患者，因此我們可假設(shè)為：對(duì)于CHA2DS2-VASc-LA評(píng)分為0分者，發(fā)生血栓事件風(fēng)險(xiǎn)極低。但是本研究存在一定的局限性：①本文是回顧性分析研究；②本文入選研究的樣本相對(duì)較少；③選擇人群范圍較局限，均是擬行射頻消融術(shù)的患者，故本文的結(jié)論不一定是用于所有心房顫動(dòng)人群；④CHA2DS2-VASc評(píng)分本身具有一定的主觀性，比如對(duì)血管疾病的評(píng)分，患者沒有提供心血管疾病史不等同于患者不存在相關(guān)疾病，故總體評(píng)分可能偏低；⑤沒有繼續(xù)追蹤患者后續(xù)栓塞事件的發(fā)生情況。目前大多數(shù)心房顫動(dòng)相關(guān)血栓危險(xiǎn)因素主要是臨床特征，未包含左心房結(jié)構(gòu)或血液動(dòng)力學(xué)改變等病理生理特性，主要困難在于對(duì)上述特征的評(píng)估缺乏有效的手段，因此識(shí)別新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用現(xiàn)代影像學(xué)工具，可指導(dǎo)臨床醫(yī)生采用更好的抗凝治療方案。

Annoura等[18]及Alonso等[19]發(fā)現(xiàn)HDL-C水平降低亦會(huì)增加心房易損性病導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持；也有研究也[20]表明他汀類藥物能降低心房顫動(dòng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。與本研究結(jié)果顯示血栓組的HDL-C水平低于非血栓組，但是HDL-C在非瓣膜性心房顫動(dòng)左心房/左心耳血栓形成中的保護(hù)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。Erdur等[21]研究發(fā)現(xiàn)，入院心率與急性缺血性卒中患者的住院期間病死率獨(dú)立相關(guān)。Sandset等[22]研究發(fā)現(xiàn)，靜息心率可作為缺血性卒中再發(fā)作的最為有力的預(yù)測因子，本研究結(jié)果與以往研究結(jié)果相似。

胺碘酮作為抗心律失常藥物具有維持竇律、預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的作用。此外Breitenstein等[23]發(fā)現(xiàn)胺碘酮可能干預(yù)組織因子(TF)表達(dá)和血栓形成。這些多效性作用見于服胺碘酮病人的血濃度范圍內(nèi)，因此心房顫動(dòng)患者服用胺碘酮減少血栓風(fēng)險(xiǎn)的原因可以部分歸功于此。這與本研究結(jié)果有一定程度的吻合。

非瓣膜型心房顫動(dòng)患者CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2、hs-CRP≥1.3 mg/L、LAD≥4 cm、左心耳血液流速≤48 cm/s是左心房/左心耳血栓形成的危險(xiǎn)因素，在預(yù)測左心房血栓方面具有重要臨床價(jià)值，而服用胺碘酮對(duì)預(yù)防心房顫動(dòng)血栓形成有一定作用。