張紅艷，劉 銳，王小巍，王東凱

蜂毒的主要肽成分—蜂毒肽在癌癥治療中的應(yīng)用

張紅艷，劉 銳，王小巍，王東凱*

（1. 沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016）

蜂毒肽是一種具有螺旋結(jié)構(gòu)的兩親性多肽，具有抗炎、抗病毒、抗菌和降血壓等作用。近年來，發(fā)現(xiàn)蜂毒肽應(yīng)用于癌癥治療具有獨特優(yōu)勢，作者對蜂毒肽的抗癌機制及其在藥學領(lǐng)域中的應(yīng)用進行總結(jié)。以國內(nèi)外40篇文獻為依據(jù)，綜述了蜂毒肽的結(jié)構(gòu)、抗腫瘤應(yīng)用的機制及為了規(guī)避蜂毒肽溶血性問題、非特異性作用以及易被代謝降解等缺點的手段等。與蜂毒肽已被證明在多種癌癥的臨床前研究中有效，并可通過抗體結(jié)合、基因轉(zhuǎn)染、納米技術(shù)或與化療藥物協(xié)同給藥等手段，增加蜂毒肽靶向性與特異性，解決其在腫瘤治療中的問題。

藥劑學；癌癥治療；綜述；蜂毒肽；抗癌機制；靶向給藥；多肽化合物

癌癥是全世界人類發(fā)病率和死亡率較高的疾病之一。在癌癥中，基因調(diào)控蛋白在細胞內(nèi)的激活、表達和定位的改變影響了信號通路的傳導?；煛⒎暖?、免疫療法和基因治療被認為是治療癌癥的主要選擇，但這些療法會有正常細胞殺傷性和多藥耐藥性。因此，從自然資源中尋找新的治療藥物已成為一種重要的替代方法[1]。動物毒液是由成百上千種蛋白質(zhì)、肽和小分子的生物活性物質(zhì)組成的復(fù)雜混合物。近年來被視為包含許多有希望用于廣泛醫(yī)療應(yīng)用的候選藥物[2]。蜂毒肽是從蜂毒中提取出來的主要成分，分子量小、兩親性和空間結(jié)構(gòu)獨特等特點有利于它進入脂質(zhì)雙分子層中，破壞膜的通透性，這些特征為醫(yī)療應(yīng)用及新藥開發(fā)提供了新的思路。本文作者通過對蜂毒的主要成分、蜂毒肽的空間結(jié)構(gòu)和抗癌機制以及增加蜂毒肽靶向性與特異性的多種修飾手段進行綜述，旨在了解蜂毒肽的藥理作用及抗癌能力，以便更有利于蜂毒肽在癌癥治療中的應(yīng)用。

1 蜂毒的組成及療效

蜂毒是從蜜蜂中提取的復(fù)雜混合物，其包含多種肽成分：肽類如蜂毒肽（melittin，MEL）、蜂毒明肽（apamin）、阿托拉品（adolapin）和肥大細胞脫粒肽（MCD）等；酶如磷酸酯酶2（PLA2）、透明質(zhì)酸酶、酸性磷酸酯酶和--葡糖苷酶和溶血磷脂酶等；生物活性胺如組胺、多巴胺和去甲腎上腺素和非肽成分[3]。蜂毒主要成分及療效如表1所示[4]。

2 蜂毒肽的結(jié)構(gòu)與構(gòu)象

蜂毒肽是由26個氨基酸殘基組成的堿性多肽（分子式為C131H229N39O31）[5]，約占蜂毒干質(zhì)量的50%[6]，是蜂毒的主要抗腫瘤活性物質(zhì)，其化學結(jié)構(gòu)式見圖1。

Fig. 1 Chemical structure of melittin

其氨基酸序列為Gly-Ile-Gly-Ala-Val-Leu-Lys-Val-Leu-Thr-Thr-Gly-Leu-Pro-Ala-Leu-Ile-Ser- Trp-Ile-Lys-Arg-Lys-Arg-Gln-Gln。由于鏈中氨基酸的特定排列，蜂毒肽是兩親性分子，其中非極性、疏水性和中性氨基酸位于N-末端（1～20個氨基酸），而親水性和堿性氨基酸位于C-末端（21～26個氨基酸）[7]。

雖然蜂毒肽含有大量的疏水性氨基酸，但是它極易溶于水。Tissera等[8]通過研究蜂毒肽與陽離子多肽(Arg-7和Lys-5)和蜂毒肽與膜的相互作用機制發(fā)現(xiàn)，在水相、低濃度或作用時間較短時正電位增加，蜂毒肽會以無規(guī)則卷曲的單體形式存在；隨著蜂毒肽濃度的增加(或作用時間增加)，會轉(zhuǎn)變成螺旋狀的四聚體，更多的肽分子到達脂質(zhì)體的表面。蜂毒肽的聚集效應(yīng)有利于肽分子進入脂質(zhì)雙分子層中。蜂毒肽與帶負電的膜表面結(jié)合，然后通過孔隙形成干擾磷脂雙層的完整性，伴隨著分子的滲漏以及滲透性的增強，最終導致細胞裂解。蜂毒肽被認為是癌癥化學療法中最有吸引力的候選者，因為其膜電位更高并且不太可能產(chǎn)生膜抗性，因此對腫瘤細胞膜可造成更多損害[9]。

低劑量的蜂毒肽會產(chǎn)生抗炎作用[10]及許多藥理作用，而腫瘤治療中多采用高劑量，考慮到高劑量的蜂毒肽可能會引起瘙癢、發(fā)炎和局部疼痛，所以利用納米載體技術(shù)等對其進行修飾以提高蜂毒肽的使用安全性[11]，納米載體的結(jié)構(gòu)特征均可在蜂毒肽對癌細胞的細胞毒性作用以及抗炎作用中發(fā)揮重要作用[12]。

3 蜂毒肽的抗腫瘤機制

3.1 直接殺傷腫瘤細胞—打孔作用

蜂毒肽對于膜結(jié)構(gòu)具有較好的親和力，會對膜雙分子層產(chǎn)生裂解破壞作用，最終造成細胞裂解死亡。目前解釋蜂毒肽的打孔作用有以下模型：地毯模型、去污劑模型、脂質(zhì)雙環(huán)狀模型或桶狀模型[8]。蜂毒肽影響細胞膜穩(wěn)定性主要是通過在細胞上直接形成孔隙溶解細胞和激活腫瘤細胞上的磷脂酶從而使細胞死亡，同時蜂毒肽還可以根據(jù)膜濃度的比例抑制或激活磷脂酶的活性[13]。靳弟等[14]通過MTT法檢測蜂毒肽對H22細胞的增殖抑制情況，發(fā)現(xiàn)蜂毒肽在體外對H22細胞有明顯的抑制作用且效果隨劑量的增大而增強。Mufson等[15]指出蜂毒肽與細胞膜作用，導致磷脂?；鶖嗔?，增加了磷脂水解酶對磷脂的分解，從而磷脂中釋放的花生四烯酸增加。這表明蜂毒肽可能進入磷脂雙分子層并具有表面活性。

3.2 誘導細胞凋亡

細胞凋亡是指機體為了維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和更好的適應(yīng)生存環(huán)境，由基因控制的細胞自主性、有序性的死亡，它涉及一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等作用，具有生理性和選擇性。蜂毒肽被認為是磷脂酶A2（PLA2）激活劑和Ca2+內(nèi)流誘導劑，它誘導細胞凋亡的主要途徑是通過抑制RAS、NF-κB信號以及鈣調(diào)蛋白發(fā)揮作用。蜂毒肽可特異性選擇高表達RAS基因的培養(yǎng)細胞，通過消除表達癌基因蛋白的細胞而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)作用。蜂毒肽逆轉(zhuǎn)RAS逆轉(zhuǎn)細胞的基礎(chǔ)是由于它促進鈣離子內(nèi)流而高度活化RAS轉(zhuǎn)化細胞的磷脂酶A2(PLA2)的活性[16]；NF-κB信號通路的激活，需要不同激酶。蜂毒肽可以靶向磷酸化IKK復(fù)合體的激酶群，抑制IKK的活性，阻止IκB的降解以及NF-κB在核內(nèi)的翻譯過程，使得此信號通路被徹底切斷，誘導細胞發(fā)生凋亡[17]。舒英等[18]利用蜂毒肽對腎小管細胞凋亡與急性腎損傷AKI的關(guān)系進行探究，通過對小鼠尾靜脈注射蜂毒肽，檢測TNF-水平及腎小管上皮細胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)在蜂毒肽致腎小管上皮細胞凋亡中，TNF-信號通路被激活，NF-κB信號通路受抑制，TNF-/NF-κB信號通路共同參與蜂毒肽的致凋亡作用。Tu等[19]發(fā)現(xiàn)蜂毒會誘導人黑色素瘤A2058細胞凋亡，而不能誘導正常皮膚成纖維細胞Detroit 551凋亡。在無鈣條件下孵育細胞有效地減少了蜂毒誘導細胞的凋亡。并用蜂毒的主要成分-蜂毒肽處理A2058細胞導致鈣水平和細胞殺傷效應(yīng)相似的升高，發(fā)現(xiàn)蜂毒肽是蜂毒引起細胞凋亡的決定性因素。

此外，蜂毒肽還通過作用于細胞內(nèi)多個信號通路，誘導腫瘤細胞凋亡。Moon等[20]報道蜂毒肽可通過下調(diào)Akt信號通路誘導白血病U937細胞凋亡，并發(fā)現(xiàn)MEL誘導的細胞凋亡伴隨著Bcl-2的下調(diào)和caspase-3的激活，以及凋亡蛋白抑制劑（IAP）家族蛋白的下調(diào)。這表明蜂毒肽誘導人白血病U937細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子包括被通過Akt信號通路控制的Bcl-2和caspase-3。Wang等[21]研究了蜂毒肽在胰腺導管腺癌（PDAC）中的療效及其機制，發(fā)現(xiàn)其是通過促進細胞凋亡和細胞周期停滯來抑制腫瘤生長的，且蜂毒肽會顯著調(diào)節(jié)膽固醇生物合成途徑，如膽固醇途徑基因clusterin（clu）被高度下調(diào)。

3.3 調(diào)節(jié)細胞周期

細胞周期是細胞生長分裂的過程，由一系列信號通路調(diào)節(jié)，細胞通過這些通路生長、復(fù)制DNA并分裂。其中還包含錯誤糾正機制，然而在癌癥中這種糾正機制失效，導致細胞不受控制的增殖，最終導致腫瘤的生長和發(fā)展。一些研究已經(jīng)表明，蜂毒肽可以通過調(diào)節(jié)腫瘤的細胞周期，起到抑制腫瘤生長的作用。Wu等[22]發(fā)現(xiàn)在不影響細胞凋亡的情況下，蜂毒肽抑制了肝癌SMMC-7721細胞的增殖，延緩了G0/G1細胞周期的進程。DNA甲基化在多種癌癥的腫瘤抑制基因方面起著至關(guān)重要的作用。而DNA甲基化的關(guān)鍵機制成分是甲基-CpG-結(jié)合蛋白（MBDs），其中MECP2是最常見的MBD蛋白[23]，研究還表明在SMMC-7721細胞中，蜂毒肽通過SHH途徑下調(diào)MECP2，從而抑制細胞生長。黃舒然等[24]檢測細胞周期發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽作用24 h后S期細胞比例上升，而 G0/G1期比例明顯下降，表明蜂毒肽對人胃癌細胞株 BGC-823 的增殖具有抑制作用，且能夠引起該細胞的凋亡及改變其細胞周期。

3.4 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移以及瘤內(nèi)血管生成

腫瘤轉(zhuǎn)移分為惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位，經(jīng)淋巴道、血管或體腔等途徑到達其他部位繼續(xù)生長的這一過程。無法成功控制腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲是治療癌癥的最大障礙，轉(zhuǎn)移需要破壞細胞外基質(zhì)（ECM），并由多種信號分子調(diào)節(jié)，如MMPS和局灶性黏附激酶（FAK）等[25]。研究表明，在表皮生長因子(EGF)誘導下，MMP-9和FAK與表皮生長因子受體(EGFR)有關(guān)，并促進腫瘤細胞的運動和侵襲[26]。Jeong等[27]證實了蜂毒肽對EGF誘導的乳腺癌細胞侵襲有抑制作用，特別是蜂毒肽通過阻斷NF-κB和PI3K/Akt/mTOR通路抑制EGF誘導的MMP-9的表達，并提出蜂毒肽對乳腺癌細胞的遷移抑制作用可能與抑制mTOR通路有關(guān)。

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移離不開腫瘤血管，它是癌細胞的營養(yǎng)通道和轉(zhuǎn)移途徑。血管內(nèi)皮祖細胞（EPCs）具有向腫瘤組織募集性和促血管生成的作用，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通過作用于EPCs表面的兩種受體VEGFR1和VEGFR2誘導EPCs的增殖。秦剛等[28]發(fā)現(xiàn)蜂毒素能明顯抑制大鼠骨髓來源的內(nèi)皮祖細胞的增殖、黏附、遷移和血管形成的能力，其作用機制可能與蜂毒肽抑制內(nèi)皮祖細胞的磷酸化信號通路，從而下調(diào)VEGFR2蛋白表達，并且隨著蜂毒素的作用濃度增大，其對內(nèi)皮祖細胞增殖的抑制力越強。

4 蜂毒肽在抗腫瘤中的應(yīng)用

蜂毒肽應(yīng)用于腫瘤治療具有獨特優(yōu)勢，能夠在細胞膜上打孔造成細胞裂解死亡，不易產(chǎn)生腫瘤的耐藥性。然而，蜂毒肽自身存在的溶血性問題、非特異性作用以及易被代謝降解等缺點，嚴重阻礙了其在抗腫瘤方面的臨床應(yīng)用。如何在活體內(nèi)安全有效地運輸蜂毒肽抵達腫瘤組織而不產(chǎn)生毒性和不良反應(yīng)，仍是極具挑戰(zhàn)的難題。

4.1 基因真核轉(zhuǎn)染技術(shù)

基因真核轉(zhuǎn)染技術(shù)自建立以來就引起了很大關(guān)注，此技術(shù)可將外源基因?qū)胝婧思毎⑦^表達，對于癌癥基因治療，外源基因被轉(zhuǎn)移到惡性人類細胞中以引起細胞死亡[29]。由于裸露的基因不能穿過細胞膜和其他障礙，應(yīng)設(shè)計一種適當?shù)妮d體，以有效地轉(zhuǎn)移這些基因，并防止其在血液中降解[30]。邵光燦等[31]通過成功構(gòu)建融合蜂毒肽（melittin）與人變構(gòu)白介素-2[M-IL-2（88Arg，125Ala）]基因表達的載體，經(jīng)過RT-PCR及Western blot檢測證實重組基因M-IL-2（88Arg，125Ala）可在宮頸癌細胞HeLa和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞U87中表達，經(jīng)過CCK-8實驗及細胞流式儀分析融合蛋白在細胞內(nèi)的表達對以上兩種腫瘤細胞的增殖具有一定的抑制作用。Tarokh Z等[32]對含有胺基的支化聚乙烯亞胺進行改性，通過-琥珀酰亞胺基-3-(2-吡啶二硫基)丙酸（SPDP）交聯(lián)劑，將氯毒素（CTX）作為PEI的靶頭，改善了該聚合物較高的細胞毒性。并將蜂毒肽導入PC3細胞系中，發(fā)現(xiàn)靶向納米粒轉(zhuǎn)染效率明顯高于非靶向納米粒，同時能顯著降低PC3細胞的存活率，并對NIH3T3細胞無毒性作用。因此，攜帶蜂毒素基因的CTX靶向納米粒可作為前列腺及其他MMP-2陽性癌細胞的基因傳遞系統(tǒng)。李紹祥等[33]通過在甲胎蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件(-fetoprotein，AFP)的調(diào)控下，將蜂毒肽基因重組到穿梭質(zhì)粒中，將目的基因重組成腺病毒骨架質(zhì)粒。將重組腺病毒質(zhì)粒用PacⅠ酶切線性化后，脂質(zhì)體介導轉(zhuǎn)染293細胞進行腺病毒的包裝。用攜帶蜂毒肽基因的病毒感染肝癌細胞，成功構(gòu)建了含有蜂毒素基因的重組腺病毒載體并且發(fā)現(xiàn)其抑制肝癌細胞CD54的表達，降低了腫瘤細胞的惡性程度。綜上，將蜂毒肽基因和目的基因重組并整合到合適的載體中，可實現(xiàn)癌癥的有效治療。

4.2 靶向納米給藥系統(tǒng)

傳統(tǒng)化療藥物在殺傷腫瘤的同時也會對機體正常細胞產(chǎn)生毒性及不良反應(yīng)。由納米載體運載化療藥物構(gòu)成的納米藥物則能夠形成特異性殺傷作用，在腫瘤治療上顯示出極大潛力。黃川等[34]發(fā)明了一種新型的含蜂毒肽的功能性雜化多肽-melittin，通過將蜂毒肽隱藏在單層磷脂分子層內(nèi)，有效地解決了其在體內(nèi)運輸中存在的溶血性和非特異性作用的問題，實現(xiàn)了活體內(nèi)蜂毒肽的安全有效遞送，提高了蜂毒肽在體內(nèi)的循環(huán)半衰期，為在活體內(nèi)使用蜂毒肽治療腫瘤提供了有效的工具。Soman等[35]將蜂毒肽結(jié)合到全氟碳納米顆粒的外脂質(zhì)單分子層中合成了一種納米級的溶細胞肽載體。并已經(jīng)證明，這種納米載體在沒有任何明顯毒性和不良反應(yīng)的情況下會顯著減少腫瘤的生長。此外，此分子靶向的納米載體通過半融合機制選擇性地將蜂毒素運送到多個腫瘤靶點，包括血管內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞。這一創(chuàng)新的分子設(shè)計，通過抑制納米載體中有效的細胞溶細胞肽的廣譜裂解潛力，結(jié)合被動或主動分子靶向的靈活性，可用于多階段治療癌癥的廣譜溶細胞性肽的化療。Chuan Huang等[36]設(shè)計了一種雜交肽-蜂毒肽(-melittin)，強大的螺旋結(jié)構(gòu)使-蜂毒肽能夠與磷脂相互作用并自組裝成脂質(zhì)納米顆粒且包封率大于80%，具有很強的控制納米顆粒結(jié)構(gòu)的能力（~20 nm）。并通過有效屏蔽蜂毒肽在磷脂單層內(nèi)的正電荷，從而產(chǎn)生了中性納米粒子，降低了細胞毒性，拓寬了安全劑量范圍。經(jīng)證實-蜂毒肽-NPs可阻斷黑色素瘤細胞的生長，抑制率達82.8%，且治療中未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)，這使其在實體瘤治療中具有潛在的臨床應(yīng)用價值。盡管蜂毒肽對廣譜腫瘤細胞具有細胞毒性，但它對正常細胞也具有毒性，如果沒有適當?shù)倪f送載體，其治療潛力無法實現(xiàn)。而納米給藥遞送系統(tǒng)可以克服這一缺點，在降低蜂毒肽毒性的同時，還可以提高蜂毒肽靶向殺死腫瘤的能力。

4.3 聯(lián)合給藥

釆用蜂毒肽與化療藥物協(xié)同配合的方法，也將會突破單一靶標在腫瘤治療上的限制，為腫瘤的多靶點治療帶來了新的機遇。崔嘯晨等[37]通過研究蜂毒肽單獨應(yīng)用及與吉西他濱聯(lián)用對人胰腺癌細胞的作用，通過cck-8檢測法檢測不同組別胰腺癌細胞Panc-1的生長增殖情況發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽和吉西他濱單藥即可使胰腺癌Panc-1細胞的生長受到抑制，并表現(xiàn)出一定的濃度依賴性，聯(lián)合用藥要比兩藥單獨應(yīng)用抑制作用更強，差異具有顯著性（<0.05）。其機制與減少pSTAT3的生成，激活內(nèi)、外源性凋亡途徑促進Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9蛋白表達有關(guān)。方棟等[38]制備了具有協(xié)同抗腫瘤作用的茶多酚-蜂毒肽納米復(fù)合物（EMN），并考察其抗腫瘤活性。通過拜耳反應(yīng)合成了多聚表沒食子兒茶素沒食子酸酯（polyEGCG），MTT 實驗結(jié)果表明，polyEGCG和Mel 聯(lián)合使用的協(xié)同系數(shù)（CI）小于1.0，具有協(xié)同抗腫瘤效果。

4.4 抗體靶向結(jié)合

利用2個或2個以上的特異性抑癌分子同時與特異性抗體的靶向結(jié)合是一種腫瘤治療領(lǐng)域的嘗試，利用蜂毒肽的抗腫瘤作用，擬將其與腫瘤特異性單鏈抗體融合表達，在探索其抑瘤作用的基礎(chǔ)上，提高其特異性。費丹等[39]將蜂毒肽與抗表皮生長因子受體單鏈抗體（EGFRscFv）融合表達并進行融合序列優(yōu)化，用于骨肉瘤治療研究，證明antiEGFR/MEL可與骨肉瘤細胞 OS732 特異性結(jié)合，并抑制骨肉瘤細胞 OS732 的生長，且其抑制作用呈現(xiàn)明顯的時間效應(yīng)和劑量效應(yīng)趨勢。楊光勇等[40]制備了重組抗白細胞介素４受體（IL-4R）單鏈抗體（singlechainvariable fragment，scFv）與蜂毒肽（melittin，MLT）的融合蛋白。scFv-MLT基因序列大小約1 000 bp，IL-4R單鏈抗體與蜂毒肽重組蛋白的分子質(zhì)量在48～63 u內(nèi)，與預(yù)期分子質(zhì)量52 u相符，scFv-MLT融合蛋白具有較高的特異性。這為進一步研究抗IL-4R單鏈抗體與蜂毒肽的融合蛋白的靶向生物治療奠定了基礎(chǔ)。

5 結(jié)語

蜂毒的主要肽成分蜂毒肽對多種癌癥均有抗腫瘤作用，可通過多種信號傳導起作用如RAS、NF-κB信號、鈣調(diào)蛋白和PLA2等，主要可通過直接殺死腫瘤細胞、誘導細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞周期和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移以及瘤內(nèi)血管生成等多種機制抑制腫瘤生長，最終導致腫瘤細胞凋亡或壞死，并降低腫瘤的多藥耐藥性。雖然蜂毒肽為腫瘤治療提供了很多新的解決方案，但由于其自身溶血性問題、非特異性作用以及易被代謝降解等缺點導致其在臨床應(yīng)用方面還有很大不足。一些新興的醫(yī)學手段如可通過抗體結(jié)合、基因轉(zhuǎn)染、納米技術(shù)及與化療藥物協(xié)同給藥等，均增加了蜂毒肽靶向性與特異性，可長效持久的將蜂毒肽靶向運輸至病變部位?？傊?，蜂毒肽在抗腫瘤方面具有很廣闊應(yīng)用前景，但如何更安全高效的將蜂毒肽應(yīng)用于腫瘤治療仍是一個需要解決的問題。

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The main peptide component of bee venom?the application of melittin in cancer therapy

ZHANG Hongyan, LIU Rui, WANG Xiaowei, WANG Dongkai*

(,,110016,)

Melittin is an amphiphilic polypeptide with spiral structure, which has anti-inflammatory, antiviral, antibacterial and hypotensive effects. In recent years, melittin has unique advantages in the treatment of tumors. This review summarizes the anticancer mechanism of melittin and its application in the field of pharmacy.Based on 40 literatures at home and abroad, the structure of melittin, the mechanism of anti-tumor application and the means to avoid the hemolytic problem, non-specific effect and easy metabolic degradation of melittin were reviewed.andMelittin has been proved to be effective in preclinical studies of many kinds of cancer. The targeting and specificity of melittin can be increased by antibody binding, gene transfection, nanotechnology or synergistic administration with chemotherapeutic drugs to solve the problems involved in tumor treatment.

pharmaceutics; cancer treatment; review; melittin; anticancer mechanism; targeted administration; main peptide compound

2019-02-27

張紅艷(1997-), 女(漢族), 安徽六安人, 碩士研究生, E-mail dongsh1109@foxmail.com;

王東凱(1962-), 男(漢族), 遼寧沈陽人, 教授, 博士, 博士生導師, 主要從事藥物制劑新劑型及緩控釋制劑研究, Tel. 024-43520529, E-mail wangdksy@126.com。

R94

A

（2019）05–0216–09

10.14146/j.cnki.cjp.2019.05.008

(本篇責任編輯：趙桂芝)