張良玉, 唐海濤, 李思銳, 赫羽

鼻咽癌好發(fā)于鼻咽腔頂部與側(cè)壁,發(fā)病率位居耳鼻咽喉惡性腫瘤之首,以鼻塞、涕中帶血、聽力減退、復視及頭部脹痛等為臨床癥狀[1]。鼻咽癌對大多數(shù)放射光束均較為敏感,所以臨床常選擇以放療為主,手術(shù)切除與化學藥物為輔的治療方式。但由于放療毒性可損害腫瘤周圍正常組織結(jié)構(gòu)、形態(tài)的完整性,患者治療后常出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂,嚴重影響其生存質(zhì)量[2]。隨著醫(yī)療科技進步,在不影響放療效果的提前下,國內(nèi)外學者逐漸使用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療(volumetric modulated arc therapy,VMAT)對鼻咽癌進行治療,即通過調(diào)整射線強度,使得各靶區(qū)劑量相等,或根據(jù)治療需要,針對性調(diào)整照射體積內(nèi)的劑量強度,同時最大限度降低腫瘤周圍正常組織器官受到的照射劑量[3-4]。照射量的降低,意味著減少了散射線、漏射線對患者的危害,因此,相比常規(guī)放療,VMAT放療的劑量分布更優(yōu),對鼻咽癌患者甲狀腺功能保護更好[5]。本文對上述觀點進行詳細研究,為臨床提供實驗依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取黑龍江大慶油田總醫(yī)院2015年1月至2017年6月收治的74例VMAT放療初治鼻咽癌患者作為研究對象。男53例,女21例;年齡18～66歲,平均年齡(42.3±5.8)歲;非角化性未分化型65例,非角化性分化型9例;TNM分期:Ⅱ期13例,Ⅲ期23例,Ⅳa期25例,Ⅳb期13例。納入標準:①年齡18～70歲,患者及家屬自愿簽署知情同意書;②經(jīng)前鼻鏡、鼻咽鏡、病理學、CT掃描、MRI等檢查,符合《常見頭頸部惡性腫瘤的診治》[6]中鼻咽癌診斷標準;③TNM分期≥Ⅱ期,KPS評分>60分,預期生存期>3個月;④無頭頸部手術(shù)、放射、甲狀腺病史等。排除標準:①合并心腦血管、肝腎系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等慢性疾病或惡性腫瘤者;②存在鼻咽癌或其他腫瘤疾病VMAT放療史;③垂體、海綿竇浸潤及廣泛轉(zhuǎn)移,或顱底存在明顯骨質(zhì)破壞者;④骨髓抑制嚴重或因-其他因素不耐受放療者。

1.2 方法 根據(jù)患者病情常規(guī)進行誘導化療,化療結(jié)束后2周開始VMAT。①定位:使用CT模擬定位,患者取仰臥位,頭頸肩用熱塑膜固定,頭向后伸,雙手自然放于身側(cè)。在顱頂致胸骨切跡下2 cm行CT平掃、增強掃描,層厚、層間距均為5 mm。②靶區(qū)勾畫:先由放射科醫(yī)師將CT定位掃描圖像與MRI圖像進行融合,再通過三維治療計劃系統(tǒng)逐層勾畫腫瘤靶區(qū)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、臨床靶區(qū)、甲狀腺和其他危及的正常組織器官。③設計放療計劃和限制劑量:采取治療計劃系統(tǒng)(Treatment planning system,TPS)設計放療計劃,直線加速器6MV X進行放射治療。劑量限制參考“RTOG 0225和RTOG 0615”[7]標準,再次明確靶區(qū)勾畫,并根據(jù)病灶具體侵犯范圍進行靶區(qū)調(diào)整,各靶區(qū)劑量是:腫瘤靶區(qū)69.96～73.92 Gy/33次,轉(zhuǎn)移頸淋巴結(jié)66.00～71.94 Gy/33次,臨床靶區(qū)、高危淋巴引流區(qū)60.06 Gy/33次,低危淋巴引流區(qū)50.96 Gy/28次。甲狀腺的平均照射劑量<52.00 Gy或根據(jù)統(tǒng)一窗寬、窗位條件進行勾畫。對患者化療結(jié)束開始計時并隨訪6個月,一共隨訪80例,隨訪脫落6例,隨訪成功率92.5%(74/80)。

1.3 觀察指標 患者放療前和放療后第3個月、6個月均在醫(yī)院接受檢查:① 頭頸部腫瘤患者生命質(zhì)量測評量表(FACT-H&N):包括生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況4個領域,27個條目,頭頸部附加條目12個。每個條目0～5分,總分越高,生存質(zhì)量越好。②甲狀腺激素:采集空腹靜脈血3 ml,3000 r/min離心2 min,取血清在3 ℃保存。使用全自動化學分析儀檢測三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、血清游離甲狀腺素(free thyroxin,FT4),使用人血清促甲狀腺激素免疫放射診斷試劑盒(濰坊三維生物工程集團有限公司,批準文號:國藥準字S20083071)檢測促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)濃度。③甲狀腺血流動力學指標及體積:用Philips iu22超聲系統(tǒng)診斷儀對甲狀腺血流進行檢查,高頻探頭頻率5～12 MHz,測量甲狀腺各徑線值;用頻譜多普勒檢測甲狀腺上極前5～10 mm處的收縮期峰值流速(PSV)、舒張期末期流速(EDV)、阻力指數(shù)(RI),甲狀腺單側(cè)葉體積V=(V左+V右)/2。④ 分別在放療前和放療6個月后,采用CT增強掃描甲狀腺,數(shù)據(jù)傳輸?shù)街委熡媱澫到y(tǒng)(TPS)進行體積測定,同時勾畫出放療靶區(qū),通過TPS系統(tǒng)選擇照射劑量。⑤ 隨訪收集放療3個月、6個月甲狀腺功能衰退患者的平均放射劑量,分析甲狀腺功能衰退與甲狀腺-體積參數(shù)的相關性。

2 結(jié)果

2.1 頭頸部腫瘤患者生命質(zhì)量測評量表 放療后6個月與放療前生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、頭頸部附加條目以及FACT-H&N總分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);放療后3個月后上述評分均低于放療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),放療后6個月后上述評分均高于后3個月,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

2.2 甲狀腺激素 放療前的FT3、FT4高于放療后3個月,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);放療前的TSH低于放療后3個月、6個月,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);放療后3個月的TSH高于放療后6個月,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

2.3 甲狀腺血流動力學指標及體積 放療前的PSV、EDV低于放療后3個月、6個月,放療前的RI、甲狀腺左側(cè)葉體積、甲狀腺右側(cè)葉體積高于放療后3個月、6個月,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);放療后3個月PSV、EDV、甲狀腺左側(cè)葉體積、甲狀腺右側(cè)葉體積均低于放療后6個月,RI高于放療后6個月,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

2.4 甲狀腺體積與甲狀腺體積百分比變化情況比較 放療后6個月甲狀腺體積低于放療前(P<0.05);放療后6個月甲狀腺體積百分比顯著低于放療前甲狀腺體積百分比,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

2.5 放療前、放療后3個月與6個月甲狀腺功能減退病例與甲狀腺接受的平均照射劑量關系 放療3個月、6個月發(fā)生甲狀腺功能衰退與放療前甲狀腺接受的平均照射劑量有關(P<0.05),見表5。

2.6 放療結(jié)束即刻甲狀腺功能衰退與甲狀腺-體積參數(shù)相關性

放療結(jié)束即刻甲狀腺減退發(fā)生于甲狀腺劑量-體積參數(shù)V40相關(P<0.05),見表6。

3 討論

放療是治療鼻咽癌的首選方式,射線在穿透重重骨質(zhì)包圍的原發(fā)病灶時,亦可對頸部淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移區(qū)域進行常規(guī)照射,但放療易損傷甲狀腺及周圍正常組織功能,引起吞咽困難、內(nèi)分泌激素紊亂、腦神經(jīng)損害加重等并發(fā)癥,嚴重影響患者治療后的生活質(zhì)量[8]。同時,常規(guī)放療的各個照射野及子野分別有不同的形態(tài)與劑量,劑量重疊后的劑量強度為放療后3個月和放療后6個月對比分布并不均勻,是以一個照射野的治療完畢后,機架旋轉(zhuǎn)至下一個治療角度進行照射,直至完成全部照射野的治療[9]。此類放療方式的治療時間較長,尤其是靜態(tài)調(diào)強技術(shù),每個靶區(qū)需照射15～20 min,某些復雜靶區(qū)甚至超過30 min,不僅增加了患者在治療過程中的體位變動幾率,也易加重組織器官功能性損害[10]。對于初次進行放療治療的鼻咽癌患者而言,這樣的放療方式會導致其依從性與耐受力對比下降,不利于開展后續(xù)治療[11]。比較患者三個階段的FACT-H&N評分,可知鼻咽癌患者在進行放療前就已經(jīng)存在較為明顯的日常生活功能障礙,放療后3個月其FACT-H&N總分低于放療前,尤其是情感和功能狀況評分,這與有害物質(zhì)刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng),加重了機體功能障礙有關。放療后6個月患者的FACT-H&N總分有所提高,這是因為腫瘤得到了一定緩解,臨床體征癥狀有所改善,促進了患者功能障礙的好轉(zhuǎn),提高了長期生存質(zhì)量,與唐正中等[12]研究觀點一致。

表1 頭頸部腫瘤患者不同階段生命質(zhì)量測評比較

時間生理狀況社會/家庭狀況情感狀況功能狀況頭頸部附加條目總分 放療前22.57±3.5322.24±3.6718.46±3.1216.89±3.2027.35±4.19107.51±17.71 放療后3個月19.12±3.4520.03±3.8116.78±2.9415.05±3.1621.54±3.8892.52±17.24 放療后6個月21.96±3.3222.04±3.6718.22±3.4617.12±3.3524.13±4.05103.47±17.85 t1值6.0123.5933.3713.5198.7525.217 P1值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001 t2值5.1023.2682.7283.8663.9723.795 P2值<0.0010.0010.007<0.001<0.001<0.001

注：t1P1為放療前和放療后3個月對比；t2P2

表2患者不同階段甲狀腺激素比較

項目FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L) 放療前4.96±1.0515.31±2.651.72±0.68 放療后3個月4.45±0.9613.82±2.732.44±0.74 放療后6個月4.57±1.0214.41±3.062.17±0.71 t1值3.0833.3686.162 P1值0.0020.001<0.001 t2值1.1161.9123.937 P2值0.2660.057<0.001 t3值0.7371.2372.264 P3值0.4620.2170.025 注:t1P1為放療前和放療后3個月對比;t2P2為放療前和放療后6個月對比;t3P3為放療后3個月和放療后6個月對比

表3 患者不同階段甲狀腺血流動力學指標及體積比較

項目收縮期峰值流速(cm/s)舒張期末期流速(cm/s)阻力指數(shù)甲狀腺左側(cè)葉體積(cm3)甲狀腺右側(cè)葉體積(cm3) 放療前25.97±4.658.48±2.190.69±0.1527.35±4.19107.51±17.71 放療后3個月57.91±5.1817.53±2.820.55±0.1622.54±3.8893.52±17.24 放療后6個月62.86±5.7323.29±3.040.46±0.1225.13±4.05104.47±17.85 t1值39.47121.8035.4917.2454.869 P1值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001 t2值43.00334.00310.2993.2772.106 P2值<0.001<0.001<0.001<0.0010.036 t3值5.51211.9493.8713.9723.795 P3值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：t1P1為放療前和放療后3個月對比；t2P2為放療前和放療后6個月對比；t3P3為放療后3個月和放療后6個月

精確放療是提高鼻咽癌放療效果、降低副反應的有效手段之一,VMAT作為放療領域的一項新技術(shù),近年來逐步成為放射治療的主流技術(shù)[13]。其本質(zhì)是一種調(diào)強放療,區(qū)別在于治療出束過程中直線加速器機架旋轉(zhuǎn)1周就會形成177個不同的照射野,治療過程中直線加速器的機架、多葉光欄MLC在連續(xù)運動,劑量率隨之變化,單弧照射只需60～90 s,雙弧照射2～4 min即可完成1次治療,從而顯著縮短治療時間,提高患者治療時的舒適度[14-15]。分析表2、表3數(shù)據(jù),比較放療前,放療后3個月患者FT3、FT4顯著降低,TSH顯著升高,均出現(xiàn)了不同程度的甲狀腺功能減退;但放療后6個月FT3、FT4、TSH均有明顯改善,放療后3個月的PSV、EDV顯著低于放療后6個月,放療后6個月的RI顯著低于放療后3個月和放療前,可見VMAT的照射劑量雖然對甲狀腺功能存在一定的影響,但射線損傷可隨時間推移而逐漸消退,為后續(xù)治療和甲狀腺功能維護提供了保障。此外,VMAT靶區(qū)劑量分布更均勻,在明顯提高腫瘤治療的準確性,減少誤差、保護正常組織的同時,也提高了設備的使用效率。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在放療時間變化中,細胞防御能力升高,放療后6個月甲狀腺體積低于放療前(P<0.05);放療后6個月PTV與放療前PTV差異顯著(P<0.05),亞臨床甲減可促進甲狀腺上動脈血收縮流地明顯升高,甲狀腺血流上升,血流升高后傳遞甲狀腺激素伴血流在機體功能中直接作用于靶器官中,進一步讓甲狀腺組織出現(xiàn)增生,血流升高。相關研究報道指出,甲狀腺采取照射的平均劑量<30 Gy后,出現(xiàn)甲狀腺功能減弱的機率顯著升高[16]。本研究結(jié)果放療后6個月甲狀腺體積低于放療前(P<0.05);放療后6個月PTV與放療前PTV差異顯著(P<0.05),放療結(jié)束即刻甲狀腺減退發(fā)生于甲狀腺劑量-體積參數(shù)V40相關(P<0.05);但任何惡性腫瘤均不能只采取放射治療,特別是中晚期惡性腫瘤,還需配合化療與手術(shù)治療,方能延長患者生命、提高其生活質(zhì)量,且本文沒有對鼻咽癌患者的遠期放療效果進行研究,VMAT是否能在綜合治療中,持續(xù)穩(wěn)定的發(fā)揮作用,還有待進一步探討。

表4 甲狀腺體積與PTV變化情況比較

項目甲狀腺體積(cm3)甲狀腺體驗百分比 放療前16.74±2.64102.74±11.63 放療后6個月13.97±1.9882.08±12.47 t值7.22110.303 P值<0.001<0.001

表5 放療前、放療后3個月與6個月甲狀腺功能衰退例數(shù)與甲狀腺接受的平均照射劑量關系

時間組別例數(shù)平均劑量D/Gyt值P值 放療前甲狀腺功能衰退446.27±2.781.0620.292 正常7048.04±3.26 放療3月后甲狀腺功能衰退947.64±1.983.1020.003 正常6548.97±1.07 放療6月后甲狀腺功能衰退1646.67±2.663.4050.001 正常5850.27±3.98

表6 放療結(jié)束即刻甲狀腺功能衰退與甲狀腺-體積參數(shù)相關性

甲狀腺-體積參數(shù)r值P值 V100.0680.047 V200.0520.687 V300.1270.108 V400.0270.027 V500.2690.198 V600.0870.126