饒建, 李春鳴, 張欽華, 雷芳勇, 余增榮, 肖林

成人癌癥患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%～20%,是原發(fā)腦腫瘤發(fā)生率的10倍[1]。任何惡性腫瘤都有可能擴(kuò)散到腦,最常見的原發(fā)惡性腫瘤為乳腺癌、肺癌和黑色素瘤[2]。隨著惡性腫瘤治療手段的不斷改進(jìn),癌癥患者的生存期得到明顯延長(zhǎng),腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也相應(yīng)增長(zhǎng)。放射治療(放療)是腦轉(zhuǎn)移的重要治療手段,全腦放療可使多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的生存期延長(zhǎng)2～4個(gè)月[3]。治療腦轉(zhuǎn)移的常見放療技術(shù)包括全腦放療(whole brain radiotherapy,WBRT)、立體定向放療(stereotactic radiosurgery,SRS)、適形或調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)。有研究顯示,與WBRT相比,單獨(dú)SRS治療腦寡轉(zhuǎn)移(1～4個(gè)病灶)的局部控制率更高,總生存相似,腦不良反應(yīng)率更低且治療次數(shù)更少[4-6]。但因有SRS治療設(shè)備的醫(yī)療單位并不普遍,其應(yīng)用受到了限制。有研究顯示,當(dāng)病灶較大(>3 cm)或位于重要器官(運(yùn)動(dòng)、語言中樞或腦干)時(shí),大分割I(lǐng)MRT與SRS療效相當(dāng)[7-8]。

目前IMRT的最佳劑量分割模式仍未明確。分次劑量較低有助于減輕大腦的晚期損傷,且常用于全腦放療時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)移灶同步推量。國內(nèi)有研究顯示,對(duì)腦寡轉(zhuǎn)移采用IMRT,轉(zhuǎn)移瘤灶推量至58～60 Gy/23次[9]、50 Gy/20次[10]均取得較好近期療效。但20～25次的治療次數(shù)較多,給患者帶來不便,同時(shí)占用醫(yī)療資源。有報(bào)道稱3×9 Gy[11]及5×6 Gy[12]兩種大分割方案治療腦寡轉(zhuǎn)移,取得較好的療效且不良反應(yīng)輕微。本研究旨在對(duì)比大分割(5×6 Gy)及中等劑量分割(20×2.5 Gy)兩種IMRT分割模式治療實(shí)體瘤腦寡轉(zhuǎn)移(1～4個(gè)病灶)的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月至2018年6月我院腫瘤科收治的初次診斷為實(shí)體惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的患者。入組條件:① 年齡18～75歲;② 原發(fā)病灶經(jīng)病理確診,MR證實(shí)腦轉(zhuǎn)移,病灶個(gè)數(shù)1～4個(gè)(寡轉(zhuǎn)移);③ 病灶最大徑>2 cm;④ 既往未行全腦放療;⑤ 顱外病灶控制良好或進(jìn)展緩慢,預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;⑥ 治療前一般情況較好,KPS>70分,無其他嚴(yán)重疾病,血常規(guī)、肝腎功能基本正常。納入符合上述條件的患者86例,其中接受大分割I(lǐng)MRT者[轉(zhuǎn)移瘤灶劑量30 Gy(5×6 Gy),大分割放療組]19例,中等劑量分割I(lǐng)MRT者[50 Gy(20×2.5 Gy)]67例。采用傾向性評(píng)分匹配法在接受中等劑量分割I(lǐng)MRT者中篩選對(duì)照組,將患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤、腫瘤最大直徑、放療前2個(gè)月內(nèi)顱外病灶情況、30 d內(nèi)是否行全身治療等可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響的因素納入二分類的Logistic回歸模型,產(chǎn)生0～1間的匹配評(píng)分,采用最小毗鄰法1∶2匹配,最終納入38例為對(duì)照組。本研究共納入57例患者,其中男31例,女26例;中位年齡58(39～74)歲。大分割放療組和對(duì)照組分別有31和60個(gè)病灶。兩組年齡、性別、KPS狀態(tài)、原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、轉(zhuǎn)移灶最大直徑、顱外有無病變、是否同期全身治療等基本資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

表1 大分割放療組與對(duì)照組患者基本臨床資料比較 [例(%)]

項(xiàng)目大分割放療組(n=19)對(duì)照組(n=38)χ2值P值 年齡(歲)1.7200.190 <587(36.8)21(55.3) ≥5812(63.2)17(44.7) 性別0.1410.707 男11(57.9)20(52.6) 女8(42.1)18(47.4) KPS(分)0.2910.589 90～10012(63.2)26(68.4) 70～807(36.8)11(28.9) 原發(fā)腫瘤0.0310.995 非小細(xì)胞肺癌11(57.9)21(55.3) 乳腺癌4(21.1)6(15.8) 胃腸道癌3(15.8)8(21.1) 其他1(5.3)4(10.5) 轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)0.0350.851 1～210(52.6)21(55.3) 3～49(47.4)17(44.7) 轉(zhuǎn)移灶最大直徑(cm)0.0430.835 2～414(73.7)27(71.1) >4～65(26.3)11(28.9) 顱外病變0.1460.703 有7(36.8)16(42.1) 無12(63.2)22(57.9) 同期或近期全身治療0.0350.851 有10(52.6)21(55.3) 無9(47.4)17(44.7)

1.2 放射治療 所有患者行頭頸肩熱塑面膜+發(fā)泡膠固定,PHILIPS大孔徑螺旋CT模擬定位。掃描范圍:上至頭頂上緣,下至第2頸椎下緣。掃描層厚3 mm,均行平掃及增強(qiáng)掃描。大體腫瘤體積(GTV)定義為頭部MRI T1加權(quán)所示腫瘤范圍,周圍水腫區(qū)不作為靶區(qū);臨床靶體積(CTV)與GTV相同;計(jì)劃靶體積(PTV)為GTV外擴(kuò)4～5 mm。大分割放療組處方劑量為30 Gy(5×6 Gy),對(duì)照組為50 Gy(20×2.5 Gy),每日1次,每周5次,共4周。所有患者采用IMRT技術(shù),5～7個(gè)共面或非共面野。治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system,TPS)采用Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng),使用各向異性分析算法模型,計(jì)算網(wǎng)格為3 mm。治療計(jì)劃標(biāo)準(zhǔn)為100%處方劑量覆蓋95%PTV,PTV Dmax<110%。通過提高技術(shù)要求,使靶區(qū)外劑量快速跌落(圖1),PTV 3 mm外跌落至70%等劑量線。對(duì)正常組織限制為:腦干、脊髓、眼球結(jié)構(gòu)分別小于32、30、23 Gy。采用劑量體積直方圖(dose volume histogram,DVH)評(píng)估靶體積及正常組織,治療采用VARIAN Clinac iX直線加速器。

圖1 劑量曲線示意圖,靶區(qū)外劑量快速跌落

1.3 觀察指標(biāo) 臨床結(jié)果包括:① 參照Recist 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放療后療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD),有效為CR、PR之和,并計(jì)算有效率(ORR)。② 局部控制(LC)為放療病灶無進(jìn)展,顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制(DC)為放療病灶以外顱內(nèi)無進(jìn)展。③ 放療期間每周根據(jù)美國CTC3.0不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。不良反應(yīng)為出現(xiàn)急性放射性腦水腫反應(yīng),如頭暈、頭痛、惡心嘔吐。

1.4 隨訪 放療后4～6周復(fù)查增強(qiáng)MRI,以后每3～4個(gè)月復(fù)查1次,至死亡或失訪。隨訪起止時(shí)間為2014年4月至2018年12月,中位隨訪時(shí)間為13.0(4.0～24.0)個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者放療后療效比較 兩組的療效評(píng)價(jià)分布見表2。大分割放療組與對(duì)照組的ORR分別為78.9%(15/19)、68.4%(26/38),兩組ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.404,P=0.659)。

表2 大分割放療組與對(duì)照組放療后的療效分布

(例)

2.2 放療期間不良反應(yīng) 大分割放療組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例(31.6%),其中1級(jí)5例、2級(jí)1例;對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)8例(21.1%),其中1級(jí)7例、2級(jí)1例;兩組無3級(jí)以上不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.811,P=0.677)。

2.3 局部控制與顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制 大分割放療組、對(duì)照組隨訪期間分別出現(xiàn)8、18例放療病灶局部進(jìn)展,中位局部控制時(shí)間分別為8.5、9.0個(gè)月,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=0.037,P=0.848),見圖2。兩組在隨訪期間分別出現(xiàn)15、27例顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,中位顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制時(shí)間分別為8.0、9.0個(gè)月,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=0.036,P=0.849),見圖3。

圖2 大分割放療組、對(duì)照組局部控制生存曲線的比較

圖3 大分割放療組、對(duì)照組顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制生存曲線的比較

2.4 局部控制、顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制的影響因素分析 單因素Cox分析結(jié)果顯示,與局部控制可能有關(guān)的因素是性別、轉(zhuǎn)移瘤最大徑、全身治療及病灶數(shù);與顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制可能有關(guān)的因素是病灶數(shù)、原發(fā)腫瘤,見表3。多因素Cox分析結(jié)果顯示,全身治療、病灶數(shù)是局部控制的獨(dú)立影響因素;病灶數(shù)是顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制的獨(dú)立影響因素,見表4。

表3 局部控制、顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制的單因素Cox分析

3 討論

隨著全身治療技術(shù)的不斷進(jìn)步,一定程度上延長(zhǎng)了肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體腫瘤患者的生存期,但腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后差,放療是其重要的治療方法[3]。WBRT是最常用的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的治療方法。有研究顯示,WBRT可改善患者神經(jīng)癥狀,并延長(zhǎng)生存時(shí)間,接受WBRT治療者的生存時(shí)間為3～6個(gè)月,高于無放療者的1～2個(gè)月[13]。但對(duì)1～4個(gè)病灶的腦寡轉(zhuǎn)移患者,給予SRS聯(lián)合WBRT治療轉(zhuǎn)移灶,不能改善患者的總生存。Aoyama等[6]研究將1～4個(gè)病灶的腦寡轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為SRS(全量,22～25 Gy)組和WBRT+SRS(SRS減量30%)組,結(jié)果顯示,兩組生存時(shí)間、放射性神經(jīng)功能損傷均無顯著差異。另外,兩項(xiàng)研究顯示SRS聯(lián)合WBRT后增加了患者發(fā)生認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)檢驗(yàn)神經(jīng)認(rèn)知功能的前瞻性研究因中期分析顯示放療后4個(gè)月時(shí)WBRT+SRS聯(lián)合組96%的患者發(fā)生學(xué)習(xí)、記憶減退而提前終止[14]。近期一項(xiàng)研究顯示W(wǎng)BRT聯(lián)合SRS較單獨(dú)SRS顯著增加了患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)[15]。以上研究結(jié)果提示單獨(dú)局部放療(如SRS)是1～4個(gè)病灶腦寡轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

與SRS相比,IMRT適合治療較大或位于重要結(jié)構(gòu)的病灶,且治療設(shè)備更普及。一項(xiàng)回顧性研究顯示,采用3×9 Gy IMRT治療較大體積的腦寡轉(zhuǎn)移(病灶最大徑>2 cm),其療效優(yōu)于SRS[11]。近期另一項(xiàng)來自凱特琳紀(jì)念醫(yī)院的回顧性研究發(fā)現(xiàn),對(duì)病灶最大徑>3 cm或接近重要結(jié)構(gòu)的腦寡轉(zhuǎn)移患者給予5×6 Gy 單獨(dú)IMRT或術(shù)后治療,其1年總生存率為53%,中位生存時(shí)間為13.9個(gè)月,其療效并不亞于SRS[12]。但目前IMRT的最佳劑量分割方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),研究顯示,5×6 Gy[12]、3×9 Gy[11]或中等劑量分割50 Gy(2.5 Gy×20)[10]均有較好的療效。大分割放療因單次等效生物劑量高,可縮短總治療時(shí)間,提高腫瘤放射敏感性,減少腫瘤加速再增殖,從而提高局部控制[16],且安全性較好,急性腦放射反應(yīng)可耐受[17]。常規(guī)劑量分割或中等劑量(2.2～2.5 Gy/次)分割的優(yōu)勢(shì)在于治療后正常晚反應(yīng)組織的晚期損傷較小,常以野中野同步推量模式(simultaneous integrated boost,SIB)與全腦放療聯(lián)合使用,在國內(nèi)外應(yīng)用普遍,顯示了較好的近期療效及安全性[9-10,18-19]。因此有必要開展IMRT各種劑量分割方案治療腦寡轉(zhuǎn)移的對(duì)比研究。

表4 局部控制、顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制的多因素Cox分析

項(xiàng)目βSEWald χ2PHRHR95%CI 局部控制全身治療1.4540.5008.4540.0044.2781.606～11.397 病灶數(shù)0.9300.4434.3990.0362.5351.063～6.046 顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制病灶數(shù)0.5060.1758.3570.0041.6581.177～2.337

本研究對(duì)比大分割(5×6 Gy)與中等劑量分割(20×2.5 Gy)兩種不同IMRT分割方案的優(yōu)劣,觀察局部控制及顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制兩項(xiàng)指標(biāo),易于判斷局部治療療效。因總生存率影響因素較多,解救治療復(fù)雜,故不作為研究終點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示,大分割放療組與對(duì)照組隨訪期間的局部控制和顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制均無明顯差異,提示大分割(5×6 Gy)與中等劑量分割(20×2.5 Gy)兩種不同IMRT分割方案的顱內(nèi)治療療效無明顯差異。Cox回歸分析結(jié)果顯示,全身治療、病灶數(shù)是局部控制的獨(dú)立影響因素;病灶數(shù)是顱內(nèi)遠(yuǎn)處控制的獨(dú)立影響因素。與以往研究[20]結(jié)果基本一致。另外,本研究中兩組急性腦放射性損傷輕微,且無顯著差異,提示大分割放療的安全性較好,但遠(yuǎn)期并發(fā)癥仍需觀察。本研究為回顧性研究,病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短，這些因素均可能增加結(jié)果的偏倚。

綜上所述,大分割(5×6 Gy)及中等劑量分割(20×2.5 Gy)兩種IMRT分割模式對(duì)實(shí)體瘤腦寡轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響相當(dāng),急性腦放射反應(yīng)無顯著差異。對(duì)腦寡轉(zhuǎn)移患者給予分割次數(shù)較少的大分割方案(5×6 Gy)IMRT是可行的。