王忠, 周瑩, 劉啟榆, 楊偉, 周西, 范丹丹

肝細(xì)胞癌的發(fā)病率在世界惡性腫瘤中排名第6位,死亡率高居第3位[1]。單純根治性切除的肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%,接受肝移植的患者,其5年復(fù)發(fā)率達(dá)25%[2]。在引起肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素中,微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)的影響顯著,MVI陽性的肝癌患者,術(shù)后復(fù)發(fā)率是MVI陰性患者的4.4倍[2]。針對(duì)小肝癌的術(shù)后隨訪研究,MVI陽性者較MVI陰性者術(shù)后1、3、5年無瘤生存率降低[3]。此外,MVI是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[4]。有效預(yù)測(cè)肝癌MVI的發(fā)生、判斷患者術(shù)后預(yù)后,對(duì)肝癌患者病情的評(píng)估以及治療策略的改進(jìn)有著重要參考意義。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,以組織病理學(xué)為基礎(chǔ)的影像學(xué)檢查能以宏觀征象實(shí)現(xiàn)對(duì)微觀結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)[5]。腫瘤形態(tài)[6-7]、包膜類型[7]以及瘤周強(qiáng)化[8-9]等影像學(xué)征象與肝癌MVI的聯(lián)系,相繼見諸報(bào)道。而將影像學(xué)證據(jù)直接預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后結(jié)局鮮有文獻(xiàn)報(bào)道,術(shù)前磁共振影像學(xué)征象與肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)亦缺乏直接證據(jù)。

本研究對(duì)術(shù)前磁共振MVI征象與病理MVI以及肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)進(jìn)行對(duì)比分析,評(píng)估磁共振征象對(duì)肝癌病理MVI及術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值,為臨床診斷肝癌MVI并預(yù)測(cè)其預(yù)后提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇四川省綿陽市中心醫(yī)院2015年1月至2017年1月孤立性肝癌,擬行根治性切除手患者為研究對(duì)象。病例入組標(biāo)準(zhǔn):① 術(shù)前MR平掃以及多期增強(qiáng)掃描均為孤立性肝細(xì)胞癌;② 術(shù)前未行放化療;③ 擬行根治性切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):① 術(shù)前合并其他惡性腫瘤或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移;② 影像學(xué)檢查提示門靜脈、肝靜脈抑或下腔靜脈等大血管出現(xiàn)癌栓侵犯;③ 失訪。本研究經(jīng)綿陽市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),整個(gè)研究過程遵循其相應(yīng)的章程制度并接受其監(jiān)督。

1.2 磁共振掃描 采用的是3.0T磁共振(MAGETOM Skyra)?；颊哐雠P位,腹部線圈,掃描視野從膈頂部至肝臟下緣,覆蓋整個(gè)肝臟。掃描前禁食8 h,禁水4 h,并進(jìn)行屏氣練習(xí)。MR掃描序列包括平掃及多期增強(qiáng)掃描,fs T1WI:TR 2.2 ms、TE 235 ms;TSE T2WI:TE 81ms、TR 2000 ms;增強(qiáng)掃描使用顯影劑Gd-DTPA,肘靜脈注射(0.1 ml/kg),掃描時(shí)相分為:動(dòng)脈期(20 s～30 s)、靜脈期(60 s～80 s)以及平衡期(180 s～200 s)。

1.3 圖像分析 由2名從事腹部影像學(xué)診斷10年以上的放射科醫(yī)師在未知病理結(jié)果的情況下進(jìn)行獨(dú)立盲法閱片,當(dāng)意見產(chǎn)生分歧時(shí)經(jīng)協(xié)商討論達(dá)成一致。當(dāng)具備其中一個(gè)征象時(shí)判定為肝癌MVI:① 腫瘤形態(tài),依據(jù)日本肝癌研究學(xué)組提出[6],肝癌瘤灶的形態(tài)可分為Ⅰ型(光整無結(jié)節(jié)型)、Ⅱ型(單結(jié)節(jié)伴結(jié)外突出型)以及Ⅲ型(連續(xù)多結(jié)節(jié)型)。并參照文獻(xiàn)[7]提出的結(jié)論,將Ⅲ型瘤灶類型判斷為孤立性肝癌MVI征,見圖1。②包膜類型,參照文獻(xiàn)[7]提出的方法,將肝癌瘤灶包膜分為包膜完整、包膜缺損以及包膜缺失,將包膜缺失設(shè)定為MVI征,見圖2。③瘤周強(qiáng)化,參照文獻(xiàn)[8-9]提出的結(jié)論,將動(dòng)脈期肝癌瘤灶周圍存在斑片或新月形強(qiáng)化區(qū),而門脈期或平衡期呈等低信號(hào)判定為MVI征,見圖3。

1.4 手術(shù)及病理 患者均行根治性切除術(shù),手術(shù)病理取材參照《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》[10],由2名高年資病理科醫(yī)師觀察顯微鏡MVI征象,當(dāng)中央小靜脈、門靜脈或包膜靜脈分支內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌栓時(shí),定義為MVI陽性,見圖4。

圖1 肝癌的腫瘤形態(tài)的MR圖像[7] 1A:Ⅰ型(光整無結(jié)節(jié)型);1B:Ⅱ型(單結(jié)節(jié)伴結(jié)外突出型);1C:Ⅲ型(連續(xù)多結(jié)節(jié)型)

圖2 肝癌的包膜類型MR圖像[7] 2A:包膜光整;2B:包膜缺損(白箭處);2C:瘤灶無包膜

圖3 肝癌的瘤周強(qiáng)化的MR圖像[8-9] 3A:動(dòng)脈期肝癌瘤灶周圍存在斑片強(qiáng)化區(qū);3B:瘤灶周圍門脈期為等低信號(hào)

圖4 肝癌病理切片(HE×40)[10] 箭頭所指處為小靜脈內(nèi)癌栓

1.5 術(shù)后隨訪 術(shù)后門診隨訪,3個(gè)月內(nèi)每月復(fù)查肝功能、AFP以及肝臟超聲,之后每3個(gè)月復(fù)查1次。超聲或AFP提示異常情況,進(jìn)一步復(fù)查CT或MRI。隨訪平均時(shí)間29(5～49)個(gè)月。以復(fù)發(fā)時(shí)間短于2年,定義為術(shù)后早期復(fù)發(fā)[11-12]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,將手術(shù)病理結(jié)果及術(shù)后隨訪結(jié)果,與術(shù)前的磁共振資料進(jìn)行對(duì)照分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),相關(guān)性分析采用Spearman法,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究入組87例,其中男46例、女41例,年齡25～73歲。病理結(jié)果示MVI陽性38例、陰性49例。隨訪結(jié)果示術(shù)后早期復(fù)發(fā)35例。

病理MVI陽性與陰性組以及術(shù)后早期復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)[分別為(55.55±12.09)歲、(58.45±8.23)歲,P=0.21]以及[(55.66±12.38)歲、(58.21±8.28)歲,P=0.289]。病理MVI陽性與陰性組以及以及術(shù)后早期復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組性別比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 磁共振MVI征象預(yù)測(cè)手術(shù)病理MVI及術(shù)后早期復(fù)發(fā)的的敏感性、特異度及準(zhǔn)確度 磁共振MVI征象預(yù)測(cè)病理MVI的敏感度為84.21%(32/38),特異度為85.71%(42/49),準(zhǔn)確度分別為85.06%(74/87),約登指數(shù)為0.70。磁共振MVI征象與手術(shù)病理MVI結(jié)果存在相關(guān)性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 肝癌磁共振MVI征象與病理結(jié)果及術(shù)后早期復(fù)發(fā)的關(guān)系

磁共振MVI征象病理MVI早期復(fù)發(fā) 陽性(n=38)陰性(n=49)是(n=35)否(n=52) 陽性(n=39)3272712 陰性(n=48)642840 r值0.7440.674 P值P<0.001P<0.001

3 討論

以手術(shù)為主的綜合治療是孤立性肝癌的主要治療手段,然而術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者生存治療及預(yù)后的重要因素,MVI是預(yù)后的影響因素[2-4]。目前,對(duì)肝癌MVI的前期診斷主要依據(jù)病理穿刺,然而穿刺組織的不足以及穿刺位置的不當(dāng)都有可能造成診斷結(jié)果的偏。影像學(xué)檢查具有簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)易被患者所接受,磁共振征象預(yù)測(cè)肝癌MVI相繼見諸報(bào)道。筆者綜合既往文獻(xiàn),對(duì)目前肝癌MVI的磁共振征象特征及發(fā)生的機(jī)制總結(jié)如下。① 腫瘤形態(tài),依據(jù)日本肝癌研究學(xué)組提出的方法[6],肝癌瘤灶的形態(tài)可分為Ⅰ型(光整無結(jié)節(jié)型)、Ⅱ型(單結(jié)節(jié)伴結(jié)外突出型)以及Ⅲ型(連續(xù)多結(jié)節(jié)型)。Lee等[7]認(rèn)為當(dāng)肝癌瘤灶表現(xiàn)為Ⅲ型(連續(xù)多結(jié)節(jié)型)時(shí),是造成肝癌發(fā)生MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可能與肝癌的瘤灶生發(fā)中心及腫瘤異質(zhì)性有關(guān),當(dāng)肝癌出現(xiàn)多生發(fā)中心時(shí),瘤灶生長方式易呈連續(xù)多結(jié)節(jié)樣生長,此時(shí)腫瘤侵襲性較強(qiáng),造成MVI的可能性也就愈大[6-7]。②包膜結(jié)構(gòu)。肝癌的包膜本質(zhì)上屬于一層纖維囊結(jié)構(gòu),完整的包膜具有限制癌細(xì)胞肝內(nèi)擴(kuò)散侵襲的作用,當(dāng)肝癌瘤灶包膜出現(xiàn)缺損乃至無包膜時(shí),發(fā)生MVI的風(fēng)險(xiǎn)亦將相應(yīng)提升[13]。③瘤周強(qiáng)化。該征象的理論基礎(chǔ)與肝癌MVI造成的瘤周灌注異常有關(guān)。當(dāng)肝癌存在MVI時(shí),癌栓阻塞小靜脈會(huì)引起肝動(dòng)脈的異常代償灌注,表現(xiàn)為動(dòng)脈期瘤灶周圍星月形或斑片樣強(qiáng)化,而門脈期或平衡期強(qiáng)化程度降低[14]。

本研究結(jié)果顯示:磁共振MVI征象預(yù)測(cè)病理MVI的敏感度為84.21%,特異度為85.71%,準(zhǔn)確度分別為85.06%,約登指數(shù)分別為0.70。磁共振MVI征象與手術(shù)病理MVI結(jié)果存在相關(guān)性。提示磁共振MVI征象對(duì)手術(shù)病理MVI結(jié)果具有較高的診斷價(jià)值。同時(shí),磁共振MVI征象預(yù)測(cè)術(shù)后早期復(fù)發(fā)的敏感度為77.14%(27/35),特異度為76.92%(40/52),準(zhǔn)確度為77.01%(67/87),約登指數(shù)為0.54。磁共振MVI征象與早期復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。提示磁共振對(duì)孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究為磁共振影像學(xué)征象預(yù)測(cè)肝癌MVI以及預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)提供了直接證據(jù),這也從另一角度驗(yàn)證了Kudo等[6-9]提出的MVI征象主流學(xué)說的臨床實(shí)用性。當(dāng)影像學(xué)征象提示肝癌MVI陽性時(shí),手術(shù)方式首選解剖性肝切除,手術(shù)切緣增寬1 cm[15-16]。術(shù)后可考慮預(yù)防性行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)[17-18]或術(shù)后行索拉非尼輔助化療[19],以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率,改善患者預(yù)后。

綜上,術(shù)前磁共振MVI征象能夠有效診斷肝癌MVI,并能夠進(jìn)一步預(yù)測(cè)孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā),為肝癌患者的針對(duì)性治療及預(yù)后的改善提供了參考依據(jù)。本研究仍存在一定的局限性:首先,本研究為前瞻性研究,納入的磁共振MVI征象為目前所公認(rèn)的主流學(xué)說,其他磁共振征象的引入及論證仍有待進(jìn)一步證實(shí);其次,本研究納入的病例數(shù)較少,且僅為孤立性肝癌,尚未能對(duì)多灶性肝癌以及彌漫性肝癌進(jìn)行入組研究。