劉燕霞，田明華，熊 瑜

（1.南寧市紅十字會(huì)醫(yī)院，廣西 南寧 530012；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200）

大面積腦梗死是缺血性卒中最嚴(yán)重的類型，發(fā)生率約占腦梗死的3%～15%，病死率約53%～78%［1］。目前，雖然溶栓治療給發(fā)病6 h內(nèi)的急性腦梗死患者帶來有效的治療手段，但是因?yàn)橹委煏r(shí)間窗、適應(yīng)證及禁忌證等諸多因素限制，加上大面積腦梗死溶栓治療易出現(xiàn)致命的梗死后出血［2］，多數(shù)大面積腦梗死患者都錯(cuò)過了溶栓治療時(shí)機(jī)或不適宜溶栓治療，所以探索更有效、安全的藥物對(duì)于改善急性大面積腦梗死預(yù)后具有重要意義。丁苯酞提取自天然食用植物芹菜籽，主要作用機(jī)制為改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)，促進(jìn)缺血區(qū)血管新生和增加缺血區(qū)腦血流，得到了《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》Ⅱ級(jí)推薦［3］。本研究早期運(yùn)用丁苯酞氯化鈉注射液治療急性大面積腦梗死，探討其對(duì)急性大面積腦梗死的臨床療效，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2017年12月南寧市紅十字會(huì)醫(yī)院住院治療的大面積腦梗死急性期患者共90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、治療A組、治療B組，各30例，三組患者性別構(gòu)成比、年齡、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（the national institutes of health stroke scale，NIHSS）［4］評(píng)分、日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）［4］評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組一般資料的比較 （±s）

表1 三組一般資料的比較 （±s）

組 別治療A組治療B組對(duì)照組n 30 30 30男/女（例）21/9 18/12 22/8年齡（歲）69.03±10.28 70.80±10.46 66.10±12.79 NIHSS（分）13.23±4.17 12.23±4.59 14.60±4.65 ADL（分）25.33±12.31 28.33±16.83 23.67±17.02

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》中的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，診斷要點(diǎn)：常于安靜狀態(tài)下發(fā)??；大多數(shù)發(fā)病時(shí)無(wú)明顯頭痛和嘔吐；發(fā)病較緩慢，多逐漸進(jìn)展或呈階段性進(jìn)行，多與腦動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，也可見于動(dòng)脈炎、血液病等；一般發(fā)病后1～2天內(nèi)意識(shí)清楚或輕度障礙；有頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和（或）椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)缺血癥狀和體征；應(yīng)作CT或MRI檢查確認(rèn)梗死病灶。②符合《中國(guó)腦血管病防治指南》［4］結(jié)構(gòu)性影像（CT）分型標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT或MRI提示梗死灶超過1個(gè)腦葉，橫斷面最大直徑＞5 cm。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病情惡化導(dǎo)致死亡者；②嚴(yán)重肝腎功能異常者；③對(duì)丁苯酞氯化鈉注射液過敏者；④中途退組者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予以常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、清除氧自由基、神經(jīng)保護(hù)、脫水降顱壓等對(duì)癥支持治療，連續(xù)治療14天。

2.2 治療A組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上于發(fā)病72 h內(nèi)加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：每100 ml含丁苯酞25 mg），每次100 ml，靜脈點(diǎn)滴，2次/日，連續(xù)治療14天。

2.3 治療B組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上于發(fā)病72 h后加用丁苯酞氯化鈉注射液100 ml，2次/日，連續(xù)治療14天。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后NIHSS評(píng)分（評(píng)分越高表示神經(jīng)功能損害越重）及ADL評(píng)分（評(píng)分越低表示神經(jīng)功能損害越重）。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照ADL評(píng)分等級(jí)擬定［4］。0級(jí)=生活自理：日常生活活動(dòng)能力良好，不需他人幫助；Ⅰ級(jí)=輕度功能障礙：能獨(dú)立完成部分日常生活，但需一定幫助；Ⅱ級(jí)=中度功能障礙：需要極大幫助才能完成日常生活活動(dòng)；Ⅲ級(jí)=重度功能障礙：大部分日常生活活動(dòng)不能完成或完全需人照料。顯效：ADL評(píng)分等級(jí)改善≥2個(gè)等級(jí)；有效：ADL評(píng)分等級(jí)改善1個(gè)等級(jí)；無(wú)效：ADL評(píng)分等級(jí)無(wú)改善。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料以例表示，使用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以x±s表示，使用方差分析，組內(nèi)比較分析使用配對(duì)資料均數(shù)的t檢驗(yàn)，組間比較分析使用成組資料多個(gè)樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

3.4.1 三組治療前后NIHSS評(píng)分比較 見表2。

3.4.2 三組治療前后ADL評(píng)分比較 見表3。

3.4.3 三組療效比較 見表4。

表2 三組治療前后NIHSS評(píng)分比較 （分，±s）

表2 三組治療前后NIHSS評(píng)分比較 （分，±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與對(duì)照組治療前后差值比較，③P＜0.01；與治療B組前后差值比較，④P＜0.05；下同

組 別治療A組治療B組對(duì)照組n 30 30 30治療前13.23±4.17 12.23±4.59 14.60±4.65治療后5.90±3.10②7.20±3.78②13.63±5.10①治療前后差值7.33±2.28③④5.03±1.99③1.51±1.46

表3 三組治療前后ADL評(píng)分比較 （分±s）

表3 三組治療前后ADL評(píng)分比較 （分±s）

組 別治療A組治療B組對(duì)照組n 30 30 30治療前25.33±12.31 28.33±16.83 23.67±17.02治療后64.33±21.28②53.67±19.52②28.50±21.74①治療前后差值39.00±13.67③④25.33±12.79③6.56±4.35

表4 三組療效比較 （例）

4 討 論

腦梗死又稱缺血性卒中，是指各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，使局部腦組織發(fā)生不可逆性損害，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死。早期的腦梗死病灶，由缺血中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶組成，缺血半暗帶的范圍會(huì)隨著時(shí)間延長(zhǎng)而變小，其存在時(shí)間長(zhǎng)短因人而異，可持續(xù)24～48 h［6］。盡管缺血半暗帶內(nèi)的腦組織損傷具有可逆性，但是腦缺血組織一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血液供應(yīng)后，其功能不但未能恢復(fù)，而且會(huì)出現(xiàn)更加嚴(yán)重的腦機(jī)能障礙，稱為腦缺血再灌注損傷，這是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，包括能量代謝障礙、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸毒性、自由基生成、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等，以上病理?yè)p害均能對(duì)缺血半暗帶的神經(jīng)元造成不可逆性損傷，在大面積腦梗死時(shí)表現(xiàn)尤其突出［7］。因此，如何在挽救缺血半暗帶腦組織的同時(shí)又減輕腦缺血再灌注損傷，對(duì)急性大面積腦梗死的治療及預(yù)后具有重要意義。

丁苯酞是從天然食用植物芹菜籽中提取并經(jīng)消旋合成的黃色油狀液體，其藥理作用：能改善線粒體功能，提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放；能降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和花生四烯酸含量，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，縮小腦梗死面積，改善神經(jīng)功能缺失；能改善局部腦血流量和腦微循環(huán)及腦缺血能量代謝耗竭，減輕腦缺血所致腦水腫［8］。王林等［9］研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞能有效改善腦缺血再灌注大鼠模型神經(jīng)功能，降低腦組織中的細(xì)胞凋亡含量，減小腦梗死體積，提高超氧化物歧化酶活性和還原型谷胱甘肽含量。更多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)丁苯酞具有多靶點(diǎn)抗缺血作用：能顯著降低腦缺血大鼠促凋亡蛋白Smac及神經(jīng)毒性S100B蛋白水平，有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用［10］；能促進(jìn)腦紅蛋白表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷［11］；能增強(qiáng)大腦皮層咬合蛋白表達(dá)，減輕腦水腫的形成［12］；能促進(jìn)遷徙蛋白2的表達(dá)，調(diào)節(jié)血管再生，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的早期形成［13］。大量臨床研究也驗(yàn)證了丁苯酞治療急性腦梗死的有效性和安全性［14-16］，因其能有效改善急性大面積腦梗死預(yù)后［17-19］，在急性大面積腦梗死中也應(yīng)用廣泛。經(jīng)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，丁苯酞不良反應(yīng)較少，主要為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，根據(jù)部分隨訪觀察的病例，停藥后可恢復(fù)正常，偶見惡心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等。本研究中兩治療組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了丁苯酞氯化鈉注射液治療急性大面積腦梗死的安全性。本研究結(jié)果顯示，兩治療組在治療14天后NIHSS評(píng)分均明顯下降、ADL評(píng)分均明顯升高，評(píng)分改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示丁苯酞注射液能明顯改善急性大面積腦梗死的神經(jīng)功能，與杜迎春等［20］研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療A組治療前后NIHSS、ADL評(píng)分差值更大，優(yōu)于治療B組（P＜0.05），提示發(fā)病72 h內(nèi)應(yīng)用丁苯酞注射液能更顯著改善急性大面積腦梗死的神經(jīng)功能，其原因可能與早期干預(yù)促進(jìn)缺血梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)更快形成、局部腦血流量和腦微循環(huán)改善、腦水腫減輕、腦梗死面積早期縮小等有關(guān)，據(jù)報(bào)道丁苯酞注射液在患者發(fā)病72 h內(nèi)即可降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9的水平，一定程度上維持了血腦屏障的完整性，從而減輕腦缺血所致腦水腫，縮小腦梗死體積［21］。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液能有效改善急性大面積腦梗死患者神經(jīng)功能及預(yù)后，急性期越早使用丁苯酞氯化鈉注射液，患者獲益越大。目前國(guó)內(nèi)丁苯酞氯化鈉注射液治療急性大面積腦梗死療效觀察報(bào)道甚少，有待臨床進(jìn)一步觀察和研究。