李竹林,趙 瑛

1.陜西省寶雞市中心醫(yī)院消化內科 (寶雞 721008)；2.西安醫(yī)學院附屬寶雞醫(yī)院消化內科(寶雞721006)

潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)是消化內科常見的呈反復發(fā)作性質的慢性直腸和結腸炎癥性疾病，病變多局限于大腸黏膜層和黏膜下層。臨床癥狀主要表現為腹痛、腹瀉及膿液樣血便。若治療不及時則可能演變?yōu)榻Y直腸癌，嚴重影響患者生活質量，甚至威脅生命安全。炎癥因子過表達、免疫功能下降等是UC發(fā)病的主要病理機制。糖皮質激素和氨基水楊酸抑制劑是治療UC的常用藥物。但實踐發(fā)現，長期服用激素類藥物會使機體免疫功能產生抑制作用[1]；且會增加患者靜脈血栓栓塞風險[2-3]。腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor ,TNF-α)是機體內重要促炎因子，參與機體某些自身免疫類疾病的病理性損傷過程。而英夫利昔單抗則能與機體內多種TNF結合，阻斷其促炎作用，從而發(fā)揮腸黏膜修復，促進病變組織恢復的治療效果，但相對效果仍不是很理想。且越來越多的研究顯示，久坐少動也是誘發(fā)UC的主要原因[4-5]。且規(guī)律的運動能提高人體免疫功能，從而增強患者抵抗炎癥反應的能力。因此，本科室從2017年開始嘗試采用運動聯合藥物治療UC，且獲得較好的臨床效果。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年1月至2018年6月入院接受診治的104例UC患者作為研究對象。納入標準：104例入選者均符合《中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[6]，且經結腸鏡檢和組織病理學檢查確診；年齡18～65歲；近3個月內無規(guī)律性運動；均表現出激素依賴性或抵抗性。排除標準：精神異常不能配合治療；四肢受過重傷，無法做高強度運動；嚴重心臟功能障礙；不愿參與此研究；孕婦和哺乳期女性；對研究所用藥物過敏；近期服用過研究所用藥物。選擇完全隨機抽簽方式將104例患者均分。對照組的52例中男29例，女23；年齡22～65(49.52±5.71)歲；病程2～6(3.15±0.76)年；嚴重程度：輕度18例、中度21例、重度13例。觀察組52例中男33例，女19；年齡20～65(49.38±5.74)歲；病程2～6(3.32±0.71)年；嚴重程度：輕度16例、中度22例、重度14例。兩組UC患者男女人數、病程、年齡及病情分布間比較，差異沒有統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05)。

2 治療方法

2.1 對照組：接受單純藥物治療，即從研究開始時服用硫唑嘌呤(國藥準字H33020153，規(guī)格50 mg*150s)，服用劑量標準分別為：輕度1.0 mg/(kg·次)、中度1.5 mg/(kg·次)、2.0 mg/(kg·次)，均1次/d；同時于治療開始的第0、2、4、6、8周分別注射5 mg/(kg·d)的英夫利昔單抗(Cilag AG，批準文號：注冊證號S20120012，規(guī)格100 mg)，此外，患者保持生活習慣不變。

2.2 觀察組：在對照組基礎上接受每周3次的高強度間歇性運動干預，運動方式為蹬車。運動干預流程依次為熱身運動、正式運動、整理活動，其中熱身運動及整理活動各自用時大概5～10 min；正式運動具體為：前4周以90%最大攝氧量(VO2max)蹬車30 s，之后完全放松休息1 min，如此反復重復，4次為1組，共做三組，組間時間間隔為4 min；后4周以80% VO2max蹬車60 s后完全放松休息1 min，同樣反復重復，4次/組，共做5組，組間時間間隔縮減為2 min。

3 觀察指標 ①測定兩組UC患者治療前后血清促炎因子TNF-α、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)水平；②測定外周血中Th1、Th2、CD3+、CD4+、CD8+百分比及IgA、IgG、補體C3和C4水平，計算CD4+/CD8+值。

4 療效評價 統(tǒng)計兩組臨床效果：①痊愈，腹瀉腹痛及血便等臨床癥狀體征完全消失，排便頻率≤2次/d，且經結腸鏡復查顯示腸黏膜基本正常，6個月內無復發(fā)；②顯效，腹瀉腹痛及血便等臨床癥狀體征基本消失，排便頻率2～4次/d，且經結腸鏡復查顯示腸黏膜仍存在輕度炎癥或部分出現假性息肉，常規(guī)糞檢結果顯示存在少量白細胞；③有效，腹瀉腹痛及血便等臨床癥狀體征有所改善，但經結腸鏡復查顯示腸黏膜仍存在明顯炎癥；④無效，癥狀體征、排便次數及鏡檢結果均未發(fā)生明顯改變[7]。

結 果

1 兩組臨床效果比較 見表1。統(tǒng)計結果經Kruskal Wallis檢驗分析，輕度、中度、重度患者臨床治療效果間差異均具有統(tǒng)計學意義(χ2=12.071、21.170，均P<0.05)；經Mann-Whitney檢驗分析，兩組輕度、中度患者臨床治療效果和總效果間差異存在統(tǒng)計學意義(Z=2.481、2.535、2.975，均P<0.05)，觀察組顯著優(yōu)于對照組；但兩組重度患者臨床療效間差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.267，P>0.05)。

表1兩組臨床效果比較(例)

2 兩組UC患者血清促炎因子水平變化比較 見表2。治療前，兩組UC患者血清促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組上述促炎因子水平均明顯下降，且觀察組各因子水平明顯低于對照組(P<0.05)。

3 兩組UC患者細胞免疫指標變化比較 見表3。治療前，兩組UC患者血液中細胞免疫指標Th1、Th2、CD3+、CD8+百分比及CD4+/CD8+值間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組上述細胞免疫指標Th1、Th2、CD8+百分比均明顯下降，CD3+百分比及CD4+/CD8+值均明顯升高，且觀察組各細胞免疫指標明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

4 兩組UC患者體液免疫指標變化比較 見表4。治療前，兩組UC患者血液免疫球蛋白IgA、IgG和補體C3、C4水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組IgA、IgG水平明顯上升，補體C3、C4水平明顯下降，且觀察組各體液免疫指標水平明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表2兩組血清促炎因子水平變化比較

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，#P<0.05

表3兩組UC患者細胞免疫指標變化比較

注：與治療前比,*P<0.05；與對照組比,#P<0.05

表4兩組UC患者體液免疫指標變化比較(g/L)

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，#P<0.05

討 論

UC病情遷延較長，病情容易反復，尤其是中重度患者更是激素類藥物依賴型或激素抵抗型。單純藥物治療只能發(fā)揮短期緩解作用，而長期用藥則存在不良反應重，機體耐受性差等問題，尤其是老年人群。因此，如何更有效的改善UC患者病情，提高臨床治療效果成為消化內科臨床一線工作者探索的科學難題。

UC發(fā)病較為復雜，促炎因子異常表達及免疫失衡、免疫功能低下所起的作用得到臨床工作者廣泛認同[8-9]。促炎細胞因子異常表達在UC發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，且促炎細胞因子水平能反應患者疾病嚴重程度。TNF-α、IL-1β、IL-6等均是重要的促炎因子，其過量表達會加重胃腸黏膜炎癥，促進胃腸黏膜上皮細胞凋亡。以往研究顯示，UC患者T細胞功能低下，其對外來抗原的免疫監(jiān)測功效減弱，導致T細胞免疫調節(jié)失衡，可能是UC發(fā)病的重要因素[10-11]。TNF-α制劑可通過抑制促炎因子釋放，加速炎癥細胞凋亡等途徑治療各類炎癥性疾病。英夫利昔單抗屬于TNF-α單克隆抗體，與TNF-α特異性結合，抑制其參與的促炎反應。研究顯示，其短期內對UC患者病情具有較好的誘導及緩解作用，但患者仍容易出現病情反復，且用藥不良反應發(fā)生率高[12]。近年來，越來越多實踐證明，規(guī)律運動可通過抑制機體炎癥反應輔助多種慢性炎癥疾病的預防或治療[13-14]，此外，運動還可調節(jié)腸道微環(huán)境及微生態(tài)，進而影響患者免疫功能。因此，本科室嘗試采用運動與藥物聯合方式進行UC治療。結果顯示，經Kruskal Wallis檢驗分析，輕度、中度、重度患者臨床治療效果間差異具有統(tǒng)計學意義，且對照組輕度UC患者經治療后顯效和痊愈人數多于中、重度患者。表明，病情越重治療效果越差。觀察組輕度、中度患者臨床治療效果及總治療效果顯著優(yōu)于對照組。表明，高強度間歇性運動輔助藥物治療可有效改善UC患者臨床癥狀，促進康復，提高藥物治療效果。雖然觀察組重度患者中顯效人數多于對照組，但兩組重度UC患者治療效果間差異無統(tǒng)計學意義。分析原因：重度患者長期遭受疾病折磨，機體營養(yǎng)狀況及各臟器功能相對更差，機體炎癥狀況更重，免疫力更低，因此恢復需要一個相對較漫長的調理過程。進一步分析聯合治療機制，發(fā)現觀察組UC患者治療后血清促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降更明顯，顯著低于對照組患者，該結果與代志軍報道相一致。此外，觀察組血液細胞免疫指標Th1、Th2、CD8+百分比及體液免疫指標補體C3、C4水平均明顯低于對照組，CD3+百分比、CD4+/CD8+值及體液免疫指標IgA、IgG水平均明顯高于對照組。結果提示高強度間歇性運動輔助藥物治療UC效果更好的機制可能在于運動對機體炎癥因子表達水平及免疫功能的更好調節(jié)。

綜上所述，高強度間歇性運動聯合藥物治療UC可獲得更好的臨床治療效果，尤其是對輕中度患者病情治療效果更佳，這可能與其下調機體炎癥因子表達、調節(jié)機體免疫平衡、增強免疫力等作用有關。