程克斌,孫曉麗,梁 碩,李惠萍,徐金富

蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院(上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科)(上海200433)

Prognosis

Kartagener綜合征是一種纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能異常的常染色體隱性遺傳病，是原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(Primary ciliary dyskinesia，PCD)的一種，約占PCD的50%[1-2]。Kartagener綜合征通常以慢性鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位三聯(lián)征為主要臨床表現(xiàn)，該病臨床罕見，發(fā)病率約為1/40 000，占支氣管擴(kuò)張癥的1%、內(nèi)臟反位性疾病的20%[3-4]。因發(fā)病率低、早期癥狀不典型、臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足等諸多因素致其易誤診、漏診、誤治、預(yù)后不良。本研究總結(jié)了上海市肺科醫(yī)院2004年1月至2017年12月住院診斷為Kartagener綜合征患者的臨床資料，探討Kartagener綜合征的臨床特點(diǎn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 回顧性分析2004年1月至2017年12月上海市肺科醫(yī)院確診的Kartagener綜合征且資料完整的住院病例。采用門診結(jié)合電話和信件隨訪患者。最后訪視時(shí)間為2018年4月30日。最終共有41例患者納入本研究。本研究經(jīng)我院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，均征得患者知情同意。

2 研究方法 收集41例患者的一般資料、臨床癥狀、胸部和鼻竇的影像學(xué)、痰液病原微生物學(xué)、肺功能、支氣管鏡等檢查資料以及治療轉(zhuǎn)歸?？偨Y(jié)其臨床特點(diǎn)，分析其診治方法。觀察指標(biāo)包括：①一般資料：收集患者的年齡、性別、發(fā)病年齡、婚育史、家族史、合并癥；②收集患者的咳嗽、咳痰、喘息、咯血、發(fā)熱、胸痛、膿涕、聽力下降、打鼾等臨床癥狀，并記錄癥狀出現(xiàn)的時(shí)間；記錄患者入院查體的體征;③收集患者的心電圖及腹部彩超檢查結(jié)果；④患者的影像學(xué)資料按以下方式收集：用胸部CT定位患者的病灶部位，并記錄病變類型，包括：支氣管囊狀及柱狀擴(kuò)張，管壁明顯增厚，擴(kuò)張肺紋理增粗，小結(jié)節(jié)影和樹芽征存在與否[5]。用鼻竇CT記錄其病灶部位及病變類型，包括：竇腔內(nèi)黏膜增厚、軟組織腫脹、竇腔內(nèi)積液等;⑤呼吸道病原微生物學(xué)檢查：有效的痰液病原學(xué)檢查需具有涂片中白細(xì)胞>25/低倍視野且上皮細(xì)胞<10/低倍視野視為合格；支氣管吸取物送檢物視為合格呼吸道病原學(xué)檢查；⑥肺功能檢查：均在我院肺功能室完成，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)的肺功能檢查標(biāo)準(zhǔn)[6]。檢查結(jié)果中當(dāng)一秒率(FEV1/FVC)< 70%判斷為阻塞性肺通氣功能障礙。彌散量(DLCO)<預(yù)計(jì)值的80%則判斷為彌散功能障礙。動(dòng)脈血?dú)夥治鼍诨颊哽o息狀態(tài)下未吸氧至少15 min后進(jìn)行；⑦支氣管鏡檢查：部分患者入院后局部麻醉下行支氣管鏡檢查，術(shù)中觀察支氣管黏膜情況并進(jìn)行氣道廓清，收集支氣管肺泡灌洗液行微生物檢查；⑧治療：記錄患者住院期間及出院后大環(huán)內(nèi)酯類藥物、止咳化痰藥物、支氣管舒張藥物以及吸入性糖皮質(zhì)激素等藥物的種類和劑量以及療程。

結(jié) 果

1 一般資料 41例Kartagener綜合征的患者，男21例，女20例，年齡17～59歲，平均診斷年齡(42.7±12.5)歲，首次發(fā)病的年齡范圍1～25歲，平均發(fā)病年齡(13.9±6.5)歲，并且隨著年齡的增大而臨床癥狀逐漸加重。生育史：不育不孕史2例(4.9%)，近親結(jié)婚史3例(7.3%)。有Kartagener綜合征家族史3例(7.3%)。

2 臨床表現(xiàn) 41例均有慢性鼻竇炎病史?？人?36/41)和咳痰(33/41)是Kartagener綜合征患者的最常見的始發(fā)癥狀。此外還可出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶、胸痛、咯血、流膿涕、聽力下降、打鼾等。確診時(shí)患者的癥狀仍以咳嗽(39/41)、咳痰(37/41)、胸悶(31/41)、發(fā)熱(18/41)、咯血(17/41)為主要表現(xiàn)。35例肺部可聞及濕羅音，多位于下葉，部位較固定，13例可聞及哮鳴音。20例有杵狀指。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、血沉檢查，其中白細(xì)胞增高29例、C反應(yīng)蛋白增高者23例，血沉增高者30例。所有患者均行心電圖及腹部彩超檢查，心電圖均提示右位心，彩超均提示全內(nèi)臟反位。

4 影像學(xué)特點(diǎn) 所有患者均行胸片、胸部CT及鼻竇檢查(如圖1～3)。41例胸部CT均見柱狀支氣管擴(kuò)張，其中11例伴有囊狀支擴(kuò)，6例伴有肺不張。30例表現(xiàn)為雙側(cè)支擴(kuò)，2例為單純右上葉支擴(kuò)，余9例則累及單側(cè)中葉和/或下葉。下葉(36/41)和左舌段或右中葉(31/41)為最常見的受累部位，胸部CT表現(xiàn)為雙肺紋理增粗，支氣管呈囊柱狀擴(kuò)張，管壁明顯增厚，呈印戒征或粘液栓形成，部分伴有小結(jié)節(jié)影或樹芽征。9例患者有經(jīng)CT證實(shí)的慢性鼻竇炎病史，未行鼻竇CT檢查。余32例行鼻竇CT檢查，均見上頜竇腔內(nèi)黏膜增厚及竇腔內(nèi)積液，其中18例合并篩竇炎，12例合并蝶竇炎，6例合并額竇炎。

圖1 患者，女性，29歲，胸片提示右位心，兩肺中下野為主的支氣管擴(kuò)張、小斑片陰影

5 支氣管鏡檢查 41例患者中行支氣管檢查者24例，鏡下主要表現(xiàn)為左右支氣管呈鏡像反位，支氣管管腔黏膜充血腫脹，管腔內(nèi)見黃綠色或白色粘性分泌物，部分見粘液栓(如圖4)。支氣管鏡檢查時(shí)常規(guī)使用生理鹽水行氣道廓清，收集肺泡灌洗液行微生物檢查。

圖2 同一患者的胸部CT，雙肺支氣管管腔擴(kuò)張、多發(fā)樹芽征改變、內(nèi)臟反位。

圖3 同一患者的鼻竇CT，可見雙側(cè)以上頜竇為主的慢性鼻竇炎

圖4 同一患者的支氣管鏡檢查，可見支氣管呈鏡像改變，黏膜充血腫脹，管腔內(nèi)白色痰液附壁

6 呼吸道病原微生物學(xué)檢查 41例患者均行痰培養(yǎng)，其中陰性8例，銅綠假單胞菌18例(粘液型10例)、流感嗜血桿菌6例、肺炎克雷伯菌4例、鮑曼不動(dòng)桿菌3例、非結(jié)核分枝桿菌3例、金黃色葡萄球菌2例、肺炎鏈球菌1例。24例患者同時(shí)行支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)，陽(yáng)性13例，其中銅綠假單胞菌9例(黏液型6例)、肺炎克雷伯菌3例、非結(jié)核分枝桿菌2例。

7 肺功能特點(diǎn) 所有患者均在靜息時(shí)行動(dòng)脈血?dú)夥治觯?1例患者血氧分壓在正常范圍，8例患者出現(xiàn)呼吸衰竭，余22例均存在不同程度的缺氧。血氧分壓平均為(70.8±15.6) mmHg (1mmHg=0.133 kPa)。41例患者中，29例行肺通氣功能檢查，其中24例患者同時(shí)完成了彌散功能檢查。5例患者肺功能完全正常；混合性通氣功能障礙9例，阻塞性通氣功能障礙10例，限制性通氣功能障礙5例；彌散功能障礙9例。

8 治療及轉(zhuǎn)歸 41例患者在住院期間均給予靜脈抗生素、舒張氣道止咳化痰等藥物治療，其中24例經(jīng)支氣管鏡行氣道廓清治療，經(jīng)治療后患者癥狀緩解出院。出院后所有患者長(zhǎng)期口服止咳、化痰藥物。存在阻塞性通氣功能障礙的患者應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、甲基嘌呤類藥物的一種或聯(lián)合，3例支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性者則吸入糖皮質(zhì)激素。8例患者采用了小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物長(zhǎng)期口服治療，如阿奇霉素 250 mg/d，療程3～12個(gè)月。本組患者隨訪時(shí)間4個(gè)月至13年，5例患者因肺部感染加重反復(fù)住院，均為首次住院痰培養(yǎng)查見銅綠假單胞菌者且耐藥者，其他患者病情相對(duì)穩(wěn)定。

討 論

Kartagener綜合征是一種罕見的先天性常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位伴或不伴鼻竇炎，發(fā)病原因尚不明確，為PCD的特殊類型[7]。迄今為止，已有30多個(gè)基因的突變被報(bào)道與PCD發(fā)病密切相關(guān)[8]，其中DNAI1和DNAH5突變可造成纖毛外動(dòng)力臂缺陷，DNAI1突變致病患者約占10%[9]，DNAH5突變致病患者約占28%[10]；因此，DNAI1和DNAH5是最常見的基因突變類型[11]。Kartagener綜合征的發(fā)病年齡在10～29歲，95%的病例發(fā)生在15歲以前，其發(fā)病率無(wú)顯著的性別差異，但有家族遺傳傾向，近親結(jié)婚發(fā)病率高達(dá)20%～30%[12]。本組患者發(fā)病年齡1～25歲，平均13.9歲，男∶女為21∶20，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致。但本組資料僅有3例患者有近親結(jié)婚史或Kartagener綜合征家族史，這提示臨床醫(yī)生，無(wú)相關(guān)家族史亦不能排除該病的可能。

Kartagener綜合征的典型臨床表現(xiàn)包括支氣管擴(kuò)張、鼻竇炎、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，這些特征均與纖毛運(yùn)動(dòng)異常有關(guān)。纖毛廣泛分布于人體的呼吸道上皮、耳咽管、腦室管膜、輸卵管等處，其功能障礙可引起黏液清除功能異常，黏液分泌物和細(xì)菌潴留，導(dǎo)致長(zhǎng)期、反復(fù)感染和慢性炎癥改變，從而出現(xiàn)鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎和支氣管擴(kuò)張等[13]。輸卵管上皮異?？蓪?dǎo)致不孕或異位妊娠，男性精子鞭毛功能異常則致不育，故本病常合并不孕或不育；此外，在胚胎發(fā)育過(guò)程中，如結(jié)纖毛異常，使內(nèi)臟的定位旋轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機(jī)旋轉(zhuǎn)，可出現(xiàn)右位心或內(nèi)臟反位。內(nèi)臟反位分為胸腹部?jī)?nèi)臟反位和胸或腹部?jī)?nèi)臟反位兩種，后者常合并多脾或無(wú)脾及心血管異常[14]，本組資料所有患者均為胸腹部全內(nèi)臟反位。

本組資料中，90%以上的患者在首次入院時(shí)有咳嗽、咳黃膿痰的癥狀，75%的患者伴有胸悶、呼吸困難，約40%的患者伴有發(fā)熱、不同程度的咯血、杵狀指，查體兩下肺可聞及濕啰音，這些臨床表現(xiàn)均提示支氣管擴(kuò)張癥可能，結(jié)合所有患者合并有慢性鼻竇炎，我們不難想到Kartagener綜合征。本組患者的心電圖均提示右位心，彩超均證實(shí)腹部臟器反位。胸部CT，尤其是高分辨率CT是目前診斷支氣管擴(kuò)張的最佳檢查，它能顯示支氣管擴(kuò)張的特征和部位。本組41例患者行胸部CT檢查，均發(fā)現(xiàn)右位心及典型的支氣管擴(kuò)張，擴(kuò)張部位以下肺及中葉或舌段為主。Kartagener綜合征分完全型和不完全型2種，同時(shí)具備上述三聯(lián)征的屬完全型，只具備支氣管擴(kuò)張和內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的屬不完全型，右位心為其診斷的必備條件[15]。本組患者均具備慢性鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位三聯(lián)征，可臨床診斷為Kartagener綜合征，且為完全型。作為一種特殊的PCD，該病的診斷方法較多[16]，可通過(guò)糖精實(shí)驗(yàn)、鼻呼出氣一氧化氮水平測(cè)定來(lái)間接評(píng)估纖毛功能，亦可通過(guò)顯微鏡分析或高速數(shù)字視頻成像來(lái)直接評(píng)估纖毛功能，還可通過(guò)透射電鏡、熒光標(biāo)記抗體來(lái)觀察纖毛超微結(jié)構(gòu)。目前，電鏡下纖毛超微結(jié)構(gòu)異常是Kartagener綜合征診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但約30%的患者纖毛超微結(jié)構(gòu)正常[2,16]。因此，隨著遺傳學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步，二代測(cè)序Panel和WES的應(yīng)用，基因檢測(cè)在診斷中發(fā)揮了重要作用[8]。限于我院的實(shí)驗(yàn)室條件，本組患者均未行鼻呼出氣一氧化氮水平測(cè)定及黏膜活檢標(biāo)本電鏡檢查。

目前尚無(wú)能使纖毛功能恢復(fù)的藥物，因此Kartagener綜合征的治療目的是防止病情惡化、減慢病情發(fā)展。急性期主要采用排痰、化痰、體位引流、支氣管鏡氣道廓清、止血對(duì)癥以及根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇敏感抗生素治療。本組患者提示銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌是該病最常見的病原體，故臨床上可根據(jù)上述病原體選擇合理抗生素治療。對(duì)于發(fā)作頻繁的患者，暫不推薦長(zhǎng)期口服抗生素治療，但長(zhǎng)期吸入某些抗生素可明顯獲益，如妥布霉素、氨曲南等。本組患者經(jīng)積極抗感染、止咳化痰、支氣管鏡氣道廓清、改善肺功能以及對(duì)癥支持治療，癥狀均改善，病情好轉(zhuǎn)出院。緩解期應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、提高機(jī)體免疫力，可適當(dāng)使用免疫調(diào)節(jié)劑。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不僅具有抗感染，還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。文獻(xiàn)報(bào)告，長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素能明顯減少PCD患者呼吸道中的銅綠假單胞菌數(shù)量，減少患者的急性發(fā)作，可延緩早期患者的疾病進(jìn)展。本組有8例患者行小劑量阿奇霉素長(zhǎng)期治療，其急性發(fā)作次數(shù)明顯低于未服用阿奇霉素者，均取得滿意療效，期待歐洲的臨床研究大數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。本病預(yù)后一般較好，但長(zhǎng)期反復(fù)呼吸道感染可使病情加重，損害肺功能，最終引起呼吸衰竭、肺心病等。對(duì)于終末期患者，肺移植是有效的治療方法，國(guó)內(nèi)外學(xué)者證實(shí)Kartagener綜合征患者移植后肺功能明顯改善、生活質(zhì)量提高。

總之，Kartagener綜合征是一種罕見疾病。幼年起病、反復(fù)下呼吸道感染，合并慢性鼻竇炎、內(nèi)臟反位的支氣管擴(kuò)張癥患者需考慮該病。根據(jù)典型臨床表現(xiàn)，其臨床診斷并不困難，但會(huì)存在一定誤診、漏診的可能，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)電鏡檢查的重視，必要時(shí)基因測(cè)序進(jìn)行精準(zhǔn)分子診斷。早期診斷、及時(shí)治療可改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。