文/唐劍 通訊作者/姚鵬

對于有微生物檢驗(yàn)要求的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械（包括無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械），微生物學(xué)檢驗(yàn)是這類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中十分重要的指標(biāo)。同時(shí)，如何按照法定的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)對于確保醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量和使用安全也十分重要。開展醫(yī)療器械GMP檢查的目的就是最大限度地發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中的合規(guī)性問題，降低風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)療器械GMP借鑒了藥品GMP的成功經(jīng)驗(yàn)，在無菌室、微生物限度實(shí)驗(yàn)室、陽性對照室的設(shè)置和布局要求以及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)方面大部分沿用了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的指導(dǎo)理念。本文擬通過系統(tǒng)分析和研究近年來高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查中與微生物檢驗(yàn)有關(guān)的問題，旨在有針對性地提升基層政府監(jiān)管人員專業(yè)檢查能力以及統(tǒng)一不符合項(xiàng)的判定標(biāo)準(zhǔn)，并為生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)質(zhì)量管理、自查自糾提供參考。

1.企業(yè)微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室組成及功能分析

對于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)而言，典型的微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室由無菌室、微生物限度室及陽性對照室三部分構(gòu)成，三部分的功能簡要概況如下：

無菌室：用來檢查無菌醫(yī)療器具、原料、輔料是否無菌的場所。檢驗(yàn)供試品是否有細(xì)菌和真菌污染。必須在環(huán)境潔凈度萬級下，局部百級的單向?qū)恿骺諝鈪^(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中進(jìn)行，其全過程必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，防止微生物污染。

微生物限度室：用于檢查終端滅菌醫(yī)療器械滅菌前的初始污染菌、產(chǎn)品初包裝的初始污染菌，潔凈區(qū)環(huán)境、工藝用水的微生物檢測，以及無菌過濾器的驗(yàn)證、環(huán)境及設(shè)備消毒效果的驗(yàn)證、滅菌效果的驗(yàn)證等。無論待檢品是藥品還是醫(yī)療器械，微生物限度實(shí)驗(yàn)室都需提供萬級潔凈環(huán)境下的局部百級潔凈區(qū)，且需在單向?qū)恿骺諝鈪^(qū)域內(nèi)開展檢驗(yàn)。

陽性對照室：用于對無菌試驗(yàn)所需的陽性對照菌種及菌懸液制備，培養(yǎng)基的適用性檢查以及方法適用性試驗(yàn)所需標(biāo)準(zhǔn)菌懸液制備、轉(zhuǎn)接種。陽性對照室中的操作多為有菌操作，其對操作人員及操作環(huán)境污染的可能性更大，故陽性對照室必須是獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)，且應(yīng)為潔凈度萬級下的局部潔凈度百級，室內(nèi)空氣經(jīng)空氣過濾裝置處理后直排室外[1，2]。

2.企業(yè)微生物檢驗(yàn)要點(diǎn)分析

依據(jù)以上定義，對于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，在以下幾種情況下需要進(jìn)行相關(guān)微生物檢驗(yàn)，分別是廠房或檢驗(yàn)室有潔凈度要求時(shí)、生產(chǎn)工藝中使用純化水或注射用水時(shí)、非無菌產(chǎn)品出廠前對初始污染菌的控制水平有要求時(shí)、以及無菌產(chǎn)品出廠前需要進(jìn)行無菌檢驗(yàn)時(shí)。按照法定的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)對于確保醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量和使用安全是十分重要的。以下分別對當(dāng)前醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)普遍引用的微生物檢驗(yàn)要點(diǎn)進(jìn)行了歸納（參見表1～4）。從中可以看出，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)不同的檢查對象，選擇最適宜且符合標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法和指標(biāo)，監(jiān)管人員在現(xiàn)場檢查時(shí)，也應(yīng)熟知每種檢驗(yàn)的具體要求，尤其是應(yīng)檢查培養(yǎng)基的種類、主要檢驗(yàn)儀器和試劑的配制、對照試驗(yàn)、培養(yǎng)基適用性檢查等。

表1 工藝用水：微生物限度檢驗(yàn)要點(diǎn)

續(xù)表

表2 潔凈區(qū)：浮游菌、沉降菌檢驗(yàn)要點(diǎn)

表3 非無菌產(chǎn)品：微生物限度檢驗(yàn)（微生物計(jì)數(shù)法）要點(diǎn)

續(xù)表

表4 無菌產(chǎn)品：無菌檢查要點(diǎn)

3.醫(yī)療器械GMP現(xiàn)場檢查中微生物檢驗(yàn)方面的缺陷分析及監(jiān)管要點(diǎn)歸納

3.1 微生物檢驗(yàn)常見不符合項(xiàng)特征及其判定依據(jù)

通過對2015～2018年來筆者參與及各地藥監(jiān)部門公開的共計(jì)60余家次高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查結(jié)果進(jìn)行匯總，調(diào)取其中與微生物檢驗(yàn)有關(guān)的不符合項(xiàng)，依據(jù)國家局發(fā)布的指導(dǎo)原則及部分法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)[3，4]，對各個(gè)不符合項(xiàng)按照特征類型及判定依據(jù)進(jìn)行歸類合并，最終形成了人員、潔凈區(qū)壓差、文件記錄、設(shè)施設(shè)備、計(jì)量校驗(yàn)、初始污染菌控制、法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性以及物料標(biāo)識等8大方面的共性缺陷表（詳見表5～12）。從中不難看出，微生物檢驗(yàn)的常見共性缺陷分布廣泛，基本涵蓋了從人、機(jī)、料、法、環(huán)的各個(gè)方面，反映出大部分生產(chǎn)企業(yè)從業(yè)人員對于近年來國家局發(fā)布的配套指導(dǎo)原則、指南及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)具體要求的理解和實(shí)施上與優(yōu)秀企業(yè)相比還有較大的差距。

表5 人員方面的常見共性缺陷

表6 潔凈區(qū)壓差方面的常見共性缺陷

表7 文件記錄方面的常見共性缺陷

表8 設(shè)施設(shè)備方面的常見共性缺陷

表9 計(jì)量校驗(yàn)方面的常見共性缺陷

表10 初始污染菌控制方面的常見共性缺陷

表11 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性方面的常見共性缺陷

表12 物料標(biāo)識方面的常見共性缺陷

3.2 共性缺陷類型占比分析

進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)可以看出，涉及微生物檢驗(yàn)方面的常見共性缺陷數(shù)量多達(dá)36種，其中以文件記錄、人員、設(shè)施設(shè)備的共性缺陷合計(jì)占比最高，分別占比為27.9%、16.7%和16.7%。三者合計(jì)占比達(dá)到了全部缺陷的61.3%（表13）。反映出相關(guān)企業(yè)對于微生物檢驗(yàn)過程和結(jié)果記錄、人員培訓(xùn)、設(shè)施設(shè)備配制維護(hù)方面重視程度不夠，尤其是相關(guān)從業(yè)人員對于相對較為繁瑣、重復(fù)性的記錄性工作存在較為嚴(yán)重的失職和失責(zé)。

3.3 微生物檢驗(yàn)GMP現(xiàn)場監(jiān)管要點(diǎn)歸納

針對以上常見共性缺陷的分析，結(jié)合筆者多年醫(yī)療器械行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗(yàn)及監(jiān)管經(jīng)歷，現(xiàn)為醫(yī)療器械GMP檢查員及生產(chǎn)企業(yè)歸納出以下12條微生物檢驗(yàn)方面的監(jiān)管要點(diǎn)（表14），力求較為全面地覆蓋現(xiàn)場檢查中監(jiān)管人員的關(guān)注重點(diǎn)，同時(shí)也為企業(yè)自查自糾提供針對性的切入點(diǎn)。

表13 微生物檢驗(yàn)相關(guān)缺陷類型分布

表14 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)微生物檢驗(yàn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)

4.討論

本研究對2015～2018年國內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查中與微生物檢驗(yàn)有關(guān)的缺陷項(xiàng)進(jìn)行了分析研究和歸整，并對微生物檢驗(yàn)相關(guān)的監(jiān)管要點(diǎn)進(jìn)行了歸納總結(jié)，可以看出，對于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，36種與微生物檢驗(yàn)有關(guān)的典型缺陷按分布比例從高到低依次集中于文件記錄、人員、設(shè)施設(shè)備、潔凈區(qū)壓差、初始污染菌控制、計(jì)量校驗(yàn)、法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性以及物料標(biāo)識等8個(gè)方面。其中，文件記錄、人員以及設(shè)施設(shè)備這3個(gè)方面的缺陷集中度最高，合計(jì)數(shù)量占比達(dá)到了61.3%。反映出醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，尤其是生產(chǎn)無菌、植入等高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)對于如何按照法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定正確、合規(guī)地開展微生物檢驗(yàn)了解并不深入，另外在如何做好記錄、培養(yǎng)有經(jīng)驗(yàn)的微生物檢驗(yàn)人員、微生物實(shí)驗(yàn)室整體設(shè)計(jì)方面都存在不足，因而有必要在這些方面進(jìn)行專項(xiàng)能力培訓(xùn)和整改。

綜上所述，本研究通過對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的整體設(shè)計(jì)、相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的理解、常見缺陷的分析以及監(jiān)管要點(diǎn)的歸整等方面進(jìn)行系統(tǒng)研究，旨在使醫(yī)療器械基層監(jiān)管人員能更好的統(tǒng)一判定尺度，能夠更高效高質(zhì)量地進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)督檢查。同時(shí)，對于生產(chǎn)企業(yè)，本研究也希望為企業(yè)更有針對性地開展日常自查自糾提供參考，從而保障醫(yī)療器械的安全性和有效性。