梁昌芬 林鏡明 朱勇德 李鎮(zhèn) 鄧托

(海南省第三人民醫(yī)院 1急診科，海南 ?？?572000；2呼吸內(nèi)科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以不完全可逆氣流持續(xù)受限為特點(diǎn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率高，致病因素復(fù)雜，預(yù)防和治療困難，尤其急性加重期的(AE)COPD老年患者，可引發(fā)急性肺損傷，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至死亡。研究表明，細(xì)菌或病毒感染是AECOPD疾病發(fā)生的主要誘因，與機(jī)體腫瘤壞死因子(TNF)-α、中性粒細(xì)胞等多種炎癥因子密切相關(guān)〔1〕。TNF-α通過(guò)與靶細(xì)胞上可溶性TNF受體(TNFR)結(jié)合，釋放大量炎癥因子，促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)肺部組織，形成AECOPD疾病。腫瘤壞死因子受體-6(DcR3)是在TNFR家族中新發(fā)現(xiàn)的一種可與TNF-α特異性結(jié)合的特殊細(xì)胞凋亡抑制劑，與TNF-α結(jié)合形成的TNF-DcR3復(fù)合物不能介導(dǎo)細(xì)胞因子傳遞凋亡信號(hào)，通過(guò)抑制TNF-α與靶細(xì)胞結(jié)合調(diào)控機(jī)體炎癥水平，已被證明在自身免疫、腫瘤免疫、抗病毒免疫和移植免疫中起重要作用〔2〕，但對(duì)老年AECOPD合并呼吸衰竭患者的影響尚不清楚。本研究擬分析DcR3在老年AECOPD合并呼吸衰竭患者血清中的表達(dá)水平及其對(duì)預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年3月至2017年3月收治的老年AECOPD患者134例，按照是否并發(fā)呼吸衰竭分為呼吸衰竭組65例和非呼吸衰竭組69例，其中呼吸衰竭組男35例，女30例，年齡61～85〔平均(70.58±6.34)〕歲；非呼吸衰竭組男37例，女32例，年齡60～83〔平均(70.19±5.85)〕歲。按照慢性阻塞性肺疾病全球倡儀(GOLD)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為：Ⅱ級(jí)31例，Ⅲ級(jí)66例，Ⅳ級(jí)37例。另取同期體檢健康志愿者60例為對(duì)照組，其中男33例，女27例，年齡60～84〔平均(71.02±6.23)〕歲。3組年齡、性別無(wú)顯著差異(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》〔3〕確診為AECOPD，其中呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg，或伴有動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg〔4〕；②臨床資料完整；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎等重要器官嚴(yán)重病變；②合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)病變、呼吸系統(tǒng)等嚴(yán)重感染；③合并精神系統(tǒng)異常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.3臨床基本資料收集 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)入院時(shí)血清白蛋白(Alb)、C反應(yīng)蛋白(CRP)；采用肺功能測(cè)定儀檢測(cè)第1秒用力呼吸容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼吸容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)；采用血?dú)夥治鰞x檢測(cè)PaO2和PaCO2。對(duì)照組數(shù)據(jù)均于體檢當(dāng)日獲取。

1.4血清相關(guān)炎癥因子測(cè)定 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)入院時(shí)血清白細(xì)胞介素(IL)-8、TNF-α、DcR3水平，所用試劑盒均購(gòu)自上海聯(lián)邁生物工程有限公司。

1.5隨訪 出院后1年時(shí)間內(nèi)進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)生存與死亡情況，以發(fā)生死亡判定為預(yù)后不良。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、COX回歸分析、方差分析。

2 結(jié) 果

2.1基本臨床資料 呼吸衰竭組Alb、FEV1%、FEV1/FVC、PaO2水平顯著低于非呼吸衰竭組和對(duì)照組(P<0.05)，且非呼吸衰竭組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；呼吸衰竭組CRP、PaCO2水平顯著高于非呼吸衰竭組和對(duì)照組(P<0.05)，且非呼吸衰竭組CRP水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組研究對(duì)象基本臨床資料

與對(duì)照組相比:1)P<0.05；與非呼吸衰竭組相比:2)P<0.05；下表同

2.2血清相關(guān)炎癥因子比較 呼吸衰竭組血清IL-8、TNF-α、DcR3水平顯著高于非呼吸衰竭組和對(duì)照組(P<0.05)，且非呼吸衰竭組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組研究對(duì)象血清相關(guān)炎癥因子比較

2.3影響老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素 以老年AECOPD合并呼吸衰竭患者是否發(fā)生死亡為因變量，以性別、年齡、GOLD分級(jí)、Alb、CRP、FEV1%、PaO2、PaCO2、IL-8、TNF-α、DcR3為自變量行COX回歸分析，單因素分析顯示，Alb、FEV1%、PaO2、IL-8、TNF-α、DcR3水平均是影響老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；多因素分析顯示TNF-α、DcR3水平是影響老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 影響老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素

3 討 論

AECOPD致病原因復(fù)雜，遺傳、吸煙、環(huán)境污染、化學(xué)物質(zhì)、呼吸道感染等均可誘導(dǎo)發(fā)生，其中由感染導(dǎo)致的人體氣道炎癥失衡是其發(fā)生的主要因素〔5〕。研究表明，感染可導(dǎo)致AECOPD患者氣道出現(xiàn)高炎癥水平，刺激機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，釋放炎癥因子，引起氣道壁黏膜充血水腫、氣道塌陷，阻塞氣道影響通氣功能，致使氣道重塑、氣道壁增厚，造成CO2潴留和頑固性低氧血癥，最終并發(fā)呼吸衰竭〔6〕。TNF-α是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的一種具有促炎作用的免疫調(diào)節(jié)因子，生物活性廣泛，可刺激人體氣道平滑肌細(xì)胞大量釋放具有收縮平滑肌功能的內(nèi)皮素-1，引起氣道細(xì)胞增殖，發(fā)生氣道重建〔7〕。Singh等〔8〕研究顯示，TNF-α作為AECOPD患者機(jī)體免疫應(yīng)答的重要介質(zhì)，可大量釋放炎性細(xì)胞因子、活性氧自由基、脂類及蛋白水解酶，引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)黏附因子釋放，促進(jìn)組織纖維增生，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，破壞肺結(jié)構(gòu)。雷小婷等〔9〕研究顯示，高水平的TNF-α可引起體內(nèi)炎癥加劇，導(dǎo)致AECOPD患者咳痰量增加，WBC計(jì)數(shù)水平上調(diào)，炎性因子IL-8釋放量增加，進(jìn)而破壞溶酶體引起溶酶體酶大量釋放，對(duì)肺泡細(xì)胞造成損傷，誘發(fā)呼吸衰竭產(chǎn)生。本研究提示AECOPD疾病可能導(dǎo)致老年患者炎癥因子水平升高。

在AECOPD合并呼吸衰竭疾病發(fā)病過(guò)程中，機(jī)體自身調(diào)節(jié)系統(tǒng)為對(duì)抗炎癥介質(zhì)保持自身穩(wěn)態(tài)，勢(shì)必會(huì)產(chǎn)生一系列抗炎介質(zhì)來(lái)抑制氣道炎癥，控制疾病進(jìn)程，其中以抗炎介質(zhì)DcR3較為有效〔10〕。DcR3是定位于人類染色體20q13.3上的表面受體，可與TNF家族配體FasL、LIGHT及TNF樣配體1A結(jié)合，負(fù)調(diào)控細(xì)胞凋亡，在某些腫瘤疾病中高表達(dá)〔11〕。潘留蘭等〔12〕研究表明，DcR3可使巨噬細(xì)胞趨向具有抗炎特性的M2表型，減少抗炎細(xì)胞因子分泌；還可阻斷LIGHT與淋巴毒素受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，激活樹突狀細(xì)胞，參與細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，使Th2/Th1平衡向Th2反應(yīng)傾斜，抑制T細(xì)胞趨化性。Chen等〔13〕研究表明，DcR3序列缺少跨膜結(jié)構(gòu)域，可阻斷TNF-α的生物學(xué)活性，降低促炎因子產(chǎn)生，下調(diào)機(jī)體炎癥水平。但Edfeldt等〔14〕研究表明，DcR3是免疫反應(yīng)的多功能調(diào)節(jié)劑，一方面可能參與免疫抑制，另一方面可能具有促炎功能，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌細(xì)胞間黏附分子和IL-8等炎癥因子。本研究提示老年人AECOPD合并呼吸衰竭疾病的發(fā)生可能引起血清中DcR3水平的升高，與Felix等〔15〕研究結(jié)果一致。進(jìn)一步分析顯示，血清DcR3水平可能與老年AECOPD合并呼吸衰竭患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸有關(guān)。