李旺俊 王云霞

(揚(yáng)州大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院 常熟市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 常熟 215501)

急性缺血性腦卒中(AIS)屬臨床常見(jiàn)腦血管疾病，好發(fā)于老年人群，占全部腦卒中發(fā)病率的60%～80%，具有起病急驟、病情危重且進(jìn)展快、致殘與致死率高等特點(diǎn)〔1～3〕。目前，臨床治療AIS的主要原則是盡早恢復(fù)缺血腦組織供血，促使閉塞血管再通，挽救缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞，加速神經(jīng)功能恢復(fù)〔4〕。臨床研究證實(shí)，早期靜脈溶栓治療能開(kāi)通阻塞血管，促進(jìn)梗死區(qū)域血流灌注恢復(fù)，緩解神經(jīng)元損傷情況，挽救缺血半暗帶，降低患者死亡率〔5〕。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，在靜脈溶栓治療后3～6個(gè)月，仍存在2/3左右患者會(huì)遺留不同程度功能殘疾〔6〕。他汀類藥物屬羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑之一，主要可起到降脂作用，近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，在降脂作用外，其還可起到抗炎、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)等作用，應(yīng)用于腦卒中急性期能降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，縮小腦梗死面積，加速神經(jīng)功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后〔7〕。但目前臨床關(guān)于瑞舒伐他汀聯(lián)合重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療AIS的研究報(bào)道尚較少。本研究從神經(jīng)功能及血清輔助性T細(xì)胞(Th)17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)水平層面探究瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療AIS的臨床效果。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取2016年7月至2018年10月常熟市第二人民醫(yī)院老年AIS患者114例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組(n=57)、對(duì)照組(n=57)。兩組一般資料(性別、體重、年齡、發(fā)病至溶栓時(shí)間、腦梗死部位、并發(fā)癥等)均衡可比(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2選例標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔8〕中AIS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)磁共振成像(MRI)或者計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)檢查證實(shí)；②年齡≥60歲；③單發(fā)病灶；④初次發(fā)病，且發(fā)病至溶栓時(shí)間不足4.5 h；⑤腦功能損害癥狀、體征的持續(xù)時(shí)間超過(guò)1 h；⑥患者家屬知曉本研究治療方案，簽訂知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)CT檢查顯示為顱內(nèi)出血者；②近3個(gè)月存在腦卒中史、重大頭顱外傷史者；③存在活動(dòng)性出血灶或出血傾向者；④合并顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形者；⑤近期曾系統(tǒng)采取抗凝、溶栓、降纖治療者；⑥肝腎心等臟器存在器質(zhì)性病變者；⑦合并精神系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者。

1.3方法 兩組均采取降糖、降壓、抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、糾正酸堿和水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。

1.3.1對(duì)照組 予以rt-PA(德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20110051、S20110052)靜脈溶栓治療：rt-PA應(yīng)用總劑量為0.9 mg/kg，注意最大劑量應(yīng)≤90 mg，先取10%于1 min內(nèi)靜推，剩余90%在1 h內(nèi)持續(xù)靜滴。

1.3.2試驗(yàn)組 予以瑞舒伐他汀(南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113246)聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療：rt-PA靜脈溶栓治療方法及劑量與對(duì)照組一致，同時(shí)在靜脈溶栓治療后給予瑞舒伐他汀15 mg/次，1次/d，口服，持續(xù)服用1個(gè)月。

1.3.3檢測(cè)方法 采集患者5 ml清晨空腹靜脈血，應(yīng)用離心機(jī)實(shí)施離心處理10 min(轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，離心半徑：8 cm)，取血清，低溫保存待檢；以流式細(xì)胞儀(Beckman，Coulter Epics XL)測(cè)定血清Th17、Treg、Th17/Treg水平；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清S100B蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平，檢測(cè)試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供，有關(guān)操作均按照儀器及試劑盒說(shuō)明書由醫(yī)院專業(yè)檢測(cè)人員完成。

1.4臨床效果判定標(biāo)準(zhǔn) 治療1個(gè)月后實(shí)施療效判定，患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)分值較治療前降低不足18%或增加判定為無(wú)效；NIHSS分值較治療前降低18%～45%判定為進(jìn)步；NIHSS分值降低46%～90%，病殘程度1～3級(jí)判定為顯著進(jìn)步；NIHSS分值降低91%～100%，病殘程度0級(jí)判定為臨床治愈〔9〕。

1.5觀察指標(biāo) ①兩組臨床效果；②兩組治療前、治療1個(gè)月后神經(jīng)功能缺損程度，以NIHSS量表實(shí)施評(píng)價(jià)，分值范圍0～42分，分值越低神經(jīng)功能缺損程度越低；③兩組治療前、治療1個(gè)月后日常生活能力，以日常生活活動(dòng)能力量表(BI)實(shí)施評(píng)定，分值范圍0～100分，分值越低日常生活能力越差〔10〕；④兩組治療前、治療1個(gè)月后血清神經(jīng)損傷因子(S100B蛋白、NSE)水平；⑤兩組治療前、治療1個(gè)月后血清Th17、Treg、Th17/Treg水平；⑥兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況(如：牙齦出血、胃腸道反應(yīng)、頭痛、輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床效果 試驗(yàn)組治療1個(gè)月后總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2NIHSS及BI評(píng)分 兩組治療前NIHSS及BI評(píng)分相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療1個(gè)月后NIHSS評(píng)分均較治療前顯著降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，BI評(píng)分均較治療前顯著增高，且試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3血清S100B蛋白及NSE水平 兩組治療前血清S100B蛋白及NSE水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療1個(gè)月后血清S100B蛋白及NSE水平均較治療前顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 兩組臨床效果比較〔n(%),n=57〕

表3 兩組NIHSS及BI評(píng)分比較分,n=57)

與本組治療前比較：1)P<0.05，下表同

表4 兩組血清S100B蛋白及NSE水平比較

2.4血清Th17、Treg、Th17/Treg水平 兩組治療前血清Th17、Treg、Th17/Treg水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療1個(gè)月后血清Th17、Th17/Treg水平均較治療前顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，血清Treg水平均較治療前顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組血清Th17、Treg、Th17/Treg水平比較

2.5不良反應(yīng) 試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率同對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)〕

3 討 論

AIS主要是因腦動(dòng)脈產(chǎn)生粥樣硬化、形成血栓導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄甚至閉塞，造成局灶性腦供血不足，進(jìn)而致使腦組織出現(xiàn)軟化及壞死的臨床綜合征，有研究指出，AIS發(fā)病后雖有部分腦細(xì)胞已產(chǎn)生壞死，但仍有一些腦細(xì)胞僅出現(xiàn)可逆性缺血損傷，產(chǎn)生缺血半暗帶，如果及時(shí)給予有效處理盡早溶解血栓、疏通閉塞血管、改善或恢復(fù)缺血區(qū)域腦組織血流灌注則可挽救缺血半暗帶受損腦細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)〔11，12〕。

rt-PA屬纖溶酶原激活劑之一，可啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，促使血栓或者栓塞內(nèi)的纖維蛋白水解為纖維蛋白降解產(chǎn)物，加速血栓、栓塞溶解，促使腦血管再通；且rt-PA對(duì)血栓內(nèi)的纖溶酶原有著較強(qiáng)親和力，可起到特異性局部溶栓效果，溶栓作用較快，且半衰期短〔13，14〕。但有研究指出，采取rt-PA靜脈溶栓治療雖能促進(jìn)閉塞腦血管再通，但對(duì)AIS伴隨的局部脂質(zhì)堆積、免疫炎癥反應(yīng)等病理變化無(wú)明顯影響，部分患者在治療后仍會(huì)遺留功能殘疾〔15〕。瑞舒伐他汀為新型他汀類藥物之一，有著較強(qiáng)降脂作用，主要被應(yīng)用于血脂異常治療中，隨近年來(lái)臨床研究不斷深入發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可對(duì)腦梗死患者起到下列作用：①能抑制血清超敏C-反應(yīng)蛋白等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，降低腦梗死不良事件發(fā)生概率〔16〕；②有研究顯示，瑞舒伐他汀具有良好腦保護(hù)作用，能降低腦梗死病死率及并發(fā)癥發(fā)生率，具體機(jī)制在于其能起到抗氧化應(yīng)激、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗血小板聚集與血栓生成、促進(jìn)新生血管生成、緩解缺血/再灌注損傷、提高斑塊穩(wěn)定性等神經(jīng)血管保護(hù)作用，從而加速腦梗死后大腦神經(jīng)功能恢復(fù)〔17〕；③有研究指出，瑞舒伐他汀具有神經(jīng)保護(hù)作用，應(yīng)用于腦梗死急性期治療可改善患者預(yù)后〔18〕；④可抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生進(jìn)展，阻止平滑肌細(xì)胞遷移，增強(qiáng)免疫功能。本研究結(jié)果顯示，采取瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療可增強(qiáng)療效，減輕神經(jīng)功能損傷，提升日常生活能力。究其原因主要與瑞舒伐他汀有著良好神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，其于腦梗死急性期及神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)的有效性作用機(jī)制包括：可降低單核細(xì)胞表面CD11水平，抑制細(xì)胞黏附分子及炎性因子表達(dá)，下調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎性因子濃度，阻止選擇素形成，減輕血小板激活因子與白三烯產(chǎn)生的細(xì)胞黏附反應(yīng)，減少血栓形成，且能激發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶活性，促進(jìn)血管中一氧化氮表達(dá)，進(jìn)而加速血管平滑肌松弛，促進(jìn)血管擴(kuò)張，提高腦血流量；同時(shí)，其能加速新生血管形成，改善大腦側(cè)支循環(huán)和腦灌注，加速神經(jīng)再生，抑制自由基形成，避免神經(jīng)元受到細(xì)胞毒性損害，減輕神經(jīng)功能損傷；此外，其還能提升rt-PA活性度，降低rt-PA抑制劑活性度，增強(qiáng)溶栓效果，最終提升療效〔19〕。

S100B蛋白、NSE均為神經(jīng)損傷靈敏指標(biāo)物，正常情況下其表達(dá)水平較低，當(dāng)產(chǎn)生神經(jīng)元損傷和壞死時(shí)，兩者可由受損神經(jīng)細(xì)胞中大量釋放，并通過(guò)受損血腦屏障侵入外周血，導(dǎo)致血清S100B蛋白、NSE水平增高，且增高幅度與神經(jīng)損傷程度密切相關(guān)〔20〕。本研究進(jìn)一步證實(shí)采取瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療可減輕神經(jīng)功能損傷。有研究指出，免疫炎癥貫穿于AIS發(fā)展始終，而Th17、Treg均屬CD4+T細(xì)胞亞群，其中，Th17可分泌白細(xì)胞介素-17，Treg可分泌白細(xì)胞介素-10，兩者分別起到促炎及抗炎作用，保持Th17、Treg之間平衡能控制機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展，改善患者病情〔21〕。

本研究結(jié)果表明采取瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療可調(diào)節(jié)血清Th17/Treg水平，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。分析其原因與瑞舒伐他汀具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用有關(guān)。本研究提示采取瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療具有安全性。

綜上，聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀與rt-PA靜脈溶栓治療AIS老年患者可增強(qiáng)療效，緩解神經(jīng)功能損傷，調(diào)節(jié)血清Th17/Treg水平，加速疾病轉(zhuǎn)歸，增強(qiáng)日常生活能力，且具有安全性。