張羽 袁蘭所 劉艷杰 扈曉霞 鄭群

(衡水市人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 衡水 053000)

慢性肺源性心臟病(CPHD)是目前臨床上多種心肺疾患的危重終末期，是肺動(dòng)脈高壓所致右心衰竭的表現(xiàn)。CPHD并發(fā)難治性心力衰竭(RHF)死亡率目前比較高〔1〕。及時(shí)降低心力衰竭的發(fā)生是降低死亡率的重要的治療措施。臨床治療有前列環(huán)素(PG)途徑和內(nèi)皮素(ET)途徑，但療效均較差〔2〕?？扇苄陨L(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)是心肌細(xì)胞分泌的一種新型標(biāo)志物〔3〕，心脈隆注射液是一種具有益氣活血、通陽(yáng)利水之功效的中藥。本研究對(duì)CPHD并發(fā)RHF患者給予中藥心脈隆注射液治療，了解血管內(nèi)皮功能及sST2濃度變化的情況。

1 資料與方法

1.1一般臨床資料 2015年2月至2018年11月衡水市人民醫(yī)院住院的CPHD并發(fā)RHF患者164例。其中男91例，女73例；年齡 67～84歲，平均(74.11±4.32)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》〔4〕和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)中 RHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。心功能情況符合美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。排除心源性休克、肝腎功能嚴(yán)重障礙、惡性腫瘤及自身免疫性疾病患者。隨機(jī)分為觀察組與常規(guī)組各82例。兩組年齡、性別、吸煙史、咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床資料及心功能分級(jí)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

研究方案經(jīng)衡水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，治療均得到患者或家屬的知情同意并簽字。

1.2治療方法 常規(guī)組給予常規(guī)治療；觀察組加用心脈隆注射液(由云南騰藥制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060443)靜脈滴注，5 mg/kg+200 ml 5%葡萄糖注射液，滴速30滴/min，2次/d。5 d為1個(gè)療程。

1.3指標(biāo)觀察 評(píng)價(jià)治療前后兩組的臨床治療效果，測(cè)定治療前后6 min步行距離(6-MWT)。用彩色多普勒超聲測(cè)定治療前后兩組的肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)、肺動(dòng)脈平均壓(MPAP)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

于治療前后，分別抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min的速度離心，15 min后取分離血清，存放于-80℃的冰箱。采用放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮功能指標(biāo)〔內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)、血栓素(TX)A2、前列環(huán)素(PG)I2〕。試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。采用瑞典公司Cardiac Reader自動(dòng)檢測(cè)分析儀測(cè)定N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。采用美國(guó)C&D公司的sST2試劑盒，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定sST2；標(biāo)本處理、測(cè)定及含量計(jì)算均按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

表1 兩組臨床資料比較〔n(%),n=82〕

1.4療效判定 療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。顯效：間斷的咳嗽，咳白色泡沫黏痰，痰液易咯出。雙肺偶可聞及啰音，肺部炎癥大部分吸收，心肺功能改善達(dá)2級(jí)；有效：陣咳，咳黏膿痰，難咯出，雙肺聞及散在的啰音，肺部炎癥已經(jīng)部分吸收，心肺功能改善達(dá)1級(jí)，適當(dāng)?shù)拇采匣顒?dòng)；無(wú)效：上述各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)改善或有惡化者?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)及簡(jiǎn)單線性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于常規(guī)組(χ2=4.424，P=0.030)。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較〔n(%)，n=82〕

與常規(guī)組比較：1)P<0.05

2.2兩組內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組內(nèi)皮功能比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組NO、PGI2水平顯著升高，ET、TXA2水平顯著降低，較治療前均有改善(P<0.05)。觀察組NO/ET、PGI2/ TXA2比值較常規(guī)組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

與治療前比較:1)P<0.05;與常規(guī)組比較:2)P<0.05;下表同

2.3兩組治療前后肺動(dòng)脈壓的比較 兩組治療前PASP、MPAP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組PASP、MPAP均明顯降低(P<0.05)；與常規(guī)組比較，觀察組降低程度更加顯著(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后肺動(dòng)脈壓的比較

2.4兩組治療前后心功能的比較 兩組sST2、NT-proBNP及6-MWT、LVEF均得到改善(P<0.05)；但是觀察組sST2、NT-proBNP降低程度和6-MWT、LVEF好轉(zhuǎn)程度與常規(guī)組比較，均有明顯差異(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.5sST2與CPHD并發(fā)RHF程度的相關(guān)性分析 sST2與CPHD并發(fā)RHF心功能分級(jí)呈顯著正相關(guān)(r=0.839,P<0.01)。NO/ET、PGI2/TXA2比值與CPHD并發(fā)RHF心功能分級(jí)呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.522、-0.401；均P<0.01)。即CPHD并發(fā)RHF程度越重，sST2水平越高，肺血管內(nèi)皮功能受損越嚴(yán)重。

表5 兩組治療前后心功能指標(biāo)的比較

3 討 論

CPHD多是由于患者處于長(zhǎng)期缺氧的情況，造成血小板聚集、血液黏稠度、肺動(dòng)脈壓力甚至大量自由基的增加，最后逐漸發(fā)展成右心衰竭。RHF是其晚期病變，由于肺部感染，加重了CPHD患者缺氧、酸中毒、血管痙攣以致肺動(dòng)脈高壓的狀況，造成右心衰竭經(jīng)各種治療后不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至加重或者遷延不愈〔7〕。加重肺動(dòng)脈壓的重要因素是肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和系統(tǒng)性炎癥〔8,9〕。糾正缺氧，降低肺動(dòng)脈壓，解除平滑肌痙攣是治療關(guān)鍵。

血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)感受機(jī)械及化學(xué)刺激來(lái)維持血管收縮與舒張之間的動(dòng)態(tài)平衡。合成和分泌多種內(nèi)皮源性因子，比如TXA2、PGI2、ET-1、NO。正常情況下， ET-1與NO反映血管內(nèi)皮活化狀態(tài)，處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)血管內(nèi)皮受到缺氧、炎癥、酸中毒刺激時(shí)，平衡破壞，惡性循環(huán)加重病情。這種失衡是肺動(dòng)脈壓升高發(fā)生的重要原因〔10〕。ET-1對(duì)血管平滑肌有著強(qiáng)烈而且持久的收縮作用，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖分裂、微血管血栓形成及參與炎癥反應(yīng)。NO是選擇性肺血管擴(kuò)張劑，對(duì)肺血管和氣管平滑肌有舒張作用，還抑制血小板黏附和聚集，調(diào)節(jié)冠脈流量，改善缺氧引起的血管收縮。二者水平失衡將導(dǎo)致血管舒縮功能障礙〔11〕。TXA2與PGI2是前列腺素代謝產(chǎn)物，保持一種動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)血小板聚集、血管張力起著重要作用。PGI2 直接作用于血管平滑肌上的受體，對(duì)肺血管平滑肌具有擴(kuò)張、降低血壓的作用；還抑制TXA2分泌，抗聚，防止血栓形成。TXA2是目前最強(qiáng)的血管收縮劑和血小板聚集劑，同時(shí)是PGI2的生理拮抗劑。二者水平失衡將導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血液黏度增加〔12〕。當(dāng)出現(xiàn)缺血、炎癥、牽張等因素，使血管內(nèi)皮功能受損，引起ET-1/NO、PGI2/TXA2比值嚴(yán)重失衡，引起血管收縮、肺動(dòng)脈壓力升高和血液黏稠、血小板聚集。本研究中這些內(nèi)皮源性因子(ET、NO、TXA2、PGI2)的變化對(duì)判斷血管內(nèi)皮的功能狀態(tài)、預(yù)測(cè)病情的嚴(yán)重程度具有非常重要的指導(dǎo)價(jià)值。

NT-proBNP是心室心肌細(xì)胞合成并且分泌的一種多肽類的內(nèi)源性心臟激素，隨著心室壓力與容量負(fù)荷的變化而變化，用于評(píng)價(jià)心力衰竭療效和預(yù)后的指標(biāo)〔13〕。但其受年齡、感染及腎功能等多種因素的影響〔14〕。血清sST2是白細(xì)胞介素1受體家族成員之一，是心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞受機(jī)械應(yīng)力、負(fù)荷變化時(shí)分泌的一種敏感血清受體蛋白〔13〕。研究證實(shí)，心臟指數(shù)和肺血管的阻力大小與sST2 水平呈正相關(guān)關(guān)系，sST2 作為預(yù)測(cè)病情惡化程度的一種生物標(biāo)志物〔15,16〕，在一定意義上評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度，sST2與NT-proBNP水平變化可用于判斷患者病情嚴(yán)重程度。

肺心病為痰熱壅肺，氣滯血瘀，肺失宣降，水道不通，導(dǎo)致水液代謝受阻，溢于肌膚。此病為本虛標(biāo)實(shí)。心氣虛乏是中醫(yī)病機(jī)根本，瘀血阻絡(luò)是中心環(huán)節(jié)。心脈隆注射液主要成分為心脈隆浸膏，具有益氣活血、通陽(yáng)利水之功效。通過(guò)補(bǔ)心氣，活血通絡(luò)，改善氣陽(yáng)兩虛、瘀血內(nèi)阻所致臨床癥狀。通過(guò)改善血液高凝狀態(tài)；增加心肌收縮力，降低心室率，減輕水鈉潴留，糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂；發(fā)揮強(qiáng)心、利尿、降低肺動(dòng)脈壓力；通過(guò)平衡體液因子，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌〔17,18〕，緩解炎性反應(yīng)。經(jīng)心脈隆注射液治療后，綜上，心脈隆注射液治療慢性肺源性心臟病并發(fā)難治性心力衰竭患者能迅速糾正ET-1/NO、PGI2/TXA2比值，短時(shí)間迅速降低sST2、NT-proBNP水平，明顯改善臨床癥狀，為臨床治療提供有價(jià)值的指導(dǎo)意見(jiàn)。