郭 瓊，逄曉云

(1.山西大醫(yī)院藥劑科，太原 030031；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127)

狼瘡性腎炎(lupus nephritis)的治療主要分兩個階段：誘導(dǎo)治療與維持治療。硫唑嘌呤(azathioprine)由于療效確切、價格低廉、孕期使用安全等優(yōu)勢，是狼瘡性腎炎維持治療的一線用藥。然而，硫唑嘌呤的副作用較多，可引起嚴(yán)重的骨髓抑制[1]，尤其常見于巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine S-methyltransferase，TPMT)基因突變的病人。本文對1例TPMT基因型為野生型且服用硫唑嘌呤后發(fā)生骨髓抑制的病例進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

病人，女，45歲，60 kg，20個月前被確診為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎”，予潑尼松片50 mg，qd，po+注射用環(huán)磷酰胺0.8 g，每4周一次，ivgtt+羥氯喹片0.1 g,qd,聯(lián)合免疫抑制治療。2個月前，病人的狼瘡性腎炎癥狀部分緩解，尿微量白蛋白與肌酐比值44.8 mg/g，抗ds-DNA 38.83 IU/ml，補(bǔ)體C31.01 g/L，查血常規(guī)WBC 5.17×109/L，N 0.61，Hb 137 g/L，

PLT 238×109/L， 進(jìn)入維持期治療。 TPMT基因

檢測結(jié)果為TPMT*3野生型，7周前將免疫抑制方案更改為：口服潑尼松片25 mg，qd+硫唑嘌呤片50 mg，qd+羥氯喹片100 mg，bid。2017-12-27病人自覺頭暈、視物旋轉(zhuǎn)，伴嘔吐、發(fā)熱，最高體溫(Tmax)39 ℃，考慮為硫唑嘌呤導(dǎo)致的嚴(yán)重骨髓抑制，收治入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科。病人住院期間的重要臨床信息和藥物治療時間軸見圖1。

2 分析和討論

2.1 引起骨髓抑制的因素分析 紅斑狼瘡活動期可以表現(xiàn)為自身免疫性外周血象降低。病人入院時無系統(tǒng)性紅斑狼瘡新發(fā)癥狀，抗ds-DNA 36.38 IU/ml，補(bǔ)體C31.47 g/L，提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡處于穩(wěn)定期。病人常規(guī)服用潑尼松片和羥氯喹片，潑尼松能刺激骨髓造血功能，增加外周血細(xì)胞計數(shù)；羥氯喹偶可導(dǎo)致白細(xì)胞減少，但多發(fā)生于用藥第12～24周，且罕有羥氯喹引起嚴(yán)重骨髓抑制的報道[2]。此外，病人服用硫唑嘌呤前已聯(lián)合使用潑尼松與羥氯喹長達(dá)20個月，未曾發(fā)生骨髓抑制，因此基本排除潑尼松與羥氯喹導(dǎo)致骨髓抑制的可能。據(jù)報道，多達(dá)30%的病人應(yīng)用硫唑嘌呤會發(fā)生胃腸道不耐受、胰腺炎、肝功能損害和骨髓抑制等藥品不良反應(yīng)[3]，其中骨髓抑制最為嚴(yán)重。由于骨髓增生活躍對硫唑嘌呤的敏感性比免疫系統(tǒng)高，硫唑嘌呤的使用與骨髓抑制呈時間依賴性和劑量依賴性，建議從小劑量開始服藥。硫唑嘌呤用于狼瘡性腎炎的維持治療，起始給予小劑量50 mg，qd，維持治療。文獻(xiàn)報道[4]，硫唑嘌呤相關(guān)不良事件基本發(fā)生于藥物治療開始的前3個月，50%發(fā)生在治療的第1個月。硫唑嘌呤的骨髓抑制作用通?？赡?，且最多發(fā)生在病人用藥后的4～10周內(nèi)，WBC降低發(fā)生率約為4.5%，PLT降低發(fā)生率約為2.0%[5]。發(fā)生骨髓抑制時，停用硫唑嘌呤并予人重組粒細(xì)胞集落刺激因子、輸血小板等對癥治療后，2～3周內(nèi)骨髓功能均可恢復(fù)。病人此次用藥前血常規(guī)正常，7周后出現(xiàn)惡心、嘔吐和全血細(xì)胞減少，不能以系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動及聯(lián)合用藥解釋。停用硫唑嘌呤并給予相應(yīng)對癥治療2周時血象開始恢復(fù)，3周時PLT達(dá)標(biāo)，依據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，考慮此次骨髓抑制很可能由硫唑嘌呤引起。

圖1 病人住院期間的重要臨床信息和治療時間軸WBC：白細(xì)胞；N：中性粒細(xì)胞占比；L：淋巴細(xì)胞；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板；Scr：血肌酐

2.2TPMT基因檢測與骨髓抑制的相關(guān)性分析 硫唑嘌呤導(dǎo)致的嚴(yán)重骨髓抑制與TPMT酶活性相關(guān)，其活性的高低決定了骨髓抑制的發(fā)生率。TPMT酶活性受其基因多態(tài)性影響。據(jù)報道，TPMT基因突變類型和等位基因頻率在不同種族人群間有顯著差異[6]。大多數(shù)種群中最常見的等位基因是TPMT*3A和TPMT*3C；歐洲人突變頻率最高的是TPMT*3A，所有突變等位基因都是相同的；亞洲人和非洲人的TPMT*3C頻率較高，亞洲人突變頻率為1.5%[4]。

研究發(fā)現(xiàn)[7]，攜帶野生純合型TPMT*1/*1基因的人群TPMT酶活性正常，攜帶*1/*3C(A719G)突變雜合型TPMT基因的人群TPMT酶活性中度下降，攜帶*3C/*3C突變純合型TPMT基因的人群TPMT酶活性缺失。FDA建議，對于正?；蛐?*1/*1)的病人應(yīng)按照推薦劑量給藥，無需調(diào)整劑量；突變雜合型(*1/*3C)病人給藥劑量應(yīng)減為初始劑量的50%；突變純合型(*3C/*3C)病人應(yīng)避免使用硫唑嘌呤。該病人TPMT*3C(T>C)基因檢測結(jié)果為TT型，提示為野生型，推薦常規(guī)劑量1.0～2.0 mg·kg-1·d-1，根據(jù)其體重60 kg，應(yīng)給予硫唑嘌呤60～120 mg，qd，然而病人使用的硫唑嘌呤50 mg，qd，劑量低于推薦劑量，7周后仍出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，提示TPMT基因野生型病人應(yīng)用硫唑嘌呤并不能完全避免嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生。臨床研究顯示，TPMT基因型與硫唑嘌呤相關(guān)的ADRs之間存在顯著相關(guān)性。TPMT低活性病人的基因型與表現(xiàn)型一致性為60%～70%，而所有病人的TPMT基因型與表現(xiàn)型一致性>90%。雖然硫唑嘌呤基因型的特異性和敏感性高，基因型與表現(xiàn)型一致性結(jié)果>90%，也有研究報道在TPMT基因未變異的病人中，仍有6.5%的病人出現(xiàn)了白細(xì)胞減少[7]，這可能是該病人發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的原因之一。隨著導(dǎo)致骨髓抑制基因型的不斷發(fā)現(xiàn)，研究證實(shí)TPMT基因并非預(yù)測骨髓抑制高危人群的唯一基因，目前已發(fā)現(xiàn)至少20種導(dǎo)致TPMT酶活性下降的突變等位基因。最新研究表明[8]，NUDT15基因多態(tài)性可能也與骨髓抑制相關(guān)。在亞洲人中，NUDT15基因變異率高，現(xiàn)在識別出4個編碼變異體(位于外顯子1和3中)導(dǎo)致了NUDT15蛋白質(zhì)氨基酸序列發(fā)生變化，NUDT15活性正常的病人中，硫唑嘌呤的耐受性最高，其他變異類型病人中硫唑嘌呤的耐受性呈不同程度的下降，這是導(dǎo)致硫唑嘌呤毒性的原因之一。因此，為了避免嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生，TPMT基因野生型病人仍需定期監(jiān)測血常規(guī)。

本案例為一例TPMT基因野生型的狼瘡腎炎病人，服用硫唑嘌呤后發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制。影響硫唑嘌呤體內(nèi)代謝的因素眾多，對于TPMT基因野生型病人并不能完全排除發(fā)生骨髓抑制的可能性。用藥過程中要嚴(yán)密觀察病人的臨床表現(xiàn)，一旦發(fā)生可疑ADRs，應(yīng)及時停藥并對癥治療。