林 濤，劉晶晶

(上海市普陀區(qū)婦嬰保健院藥劑科，上海 200062)

超說明書用藥(off-label drug use)，即藥品使用的適應證、用法用量或人群等未在藥監(jiān)部門批準的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法[1]。因藥品說明書更新速度遠遜于醫(yī)療技術(shù)實際發(fā)展，故無論在國內(nèi)外，超說明書用藥都很常見。藥品說明書的基本作用是指導安全、合理使用藥品，具有重要的法律效應。而超說明書用藥在我國尚未立法，非但不受法律保護，反而可能造成醫(yī)療糾紛[2]。以上海市普陀區(qū)婦嬰保健院(以下簡稱“本院”)為例，妊娠期婦女、哺乳期婦女和新生兒患者群均屬藥物治療學的特殊人群，用藥更需謹慎對待。為以，作者就本院門診超說明書用藥處方進行調(diào)查，并根據(jù)循證證據(jù)等級對涉及藥物進行分類管理，以期為保障臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 處方來源 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)抽取本院2017年7月至12月，每月5日、15日和25日全樣本量的門診處方(若遇雙休日或節(jié)假日，則提前至前一個工作日)。

1.2 超說明書用藥處方納入標準 根據(jù)我國最新版藥品說明書，對每張?zhí)幏降呐R床診斷、年齡、藥物用法用量和禁忌證共4項進行判定，若出現(xiàn)處方信息與說明書不符者，即納入超說明書用藥處方。采集并統(tǒng)計納入處方的數(shù)據(jù)信息。審方過程中發(fā)現(xiàn)個別藥物無特殊人群用藥信息，若出現(xiàn)處方患者為特殊人群，同時開具上述“信息不明”的藥物時，則單獨歸為特殊人群用藥信息不明類。納入處方被分類為超適應證處方、超用法用量處方、超適用人群處方和特殊人群用藥信息不明處方。

1.3 證據(jù)分級與合理性分類 納入處方的證據(jù)分級主要根據(jù)《超說明書用藥專家共識(2015)》[1](以下簡稱“專家共識2015”)相關(guān)內(nèi)容(見表1)。所有文獻均來源于萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed等數(shù)據(jù)庫，以中英文“藥物名稱”并含“臨床診斷”作為主題詞的方法進行檢索，查閱相關(guān)文獻，按表1標準劃分證據(jù)等級，未找到相關(guān)文獻的“超說明書用藥”歸為無證據(jù)組。

表1 超說明書用藥證據(jù)等級判定標準Table 1 Identification standards of off-label drug use in evidence degree

2 結(jié) 果

2.1 超說明書用藥發(fā)生率 本次調(diào)查共抽取設定時間段內(nèi)門診處方4849張，其中超說明書用藥處方445張，超說明書用藥發(fā)生率為9.2%；抽取用藥記錄6793條。其中超說明書用藥453條，超說明書用藥發(fā)生率為6.7%。

2.2 超說明書用藥處方涉及的科室和臨床診斷 開具超說明書用藥處方最多的科室是婦科、計劃生育科和乳腺科，最多的臨床診斷是異常子宮出血(AUB)、多囊卵巢綜合征(PCOS)、人工流產(chǎn)術(shù)后狀態(tài)和單純性乳腺病等，詳見表2和表3。

2.3 超說明書用藥類型 根據(jù)藥品說明書信息，分析每條超說明書用藥記錄，判斷超說明書用藥類型，見表4。

表2 超說明書用藥處方的科室分布Table 2 Department distribution of prescriptions in off-label drug use

表3 超說明書用藥處方的臨床診斷分布Table 3 Clinical diagnostic distribution of prescriptions in off-label drug use

表4 超說明書用藥類型Table 4 Types of off-label drug use

2.4 實際應用情況與證據(jù)分級 以出現(xiàn)頻次由高到低作為排序條件，按表1劃分證據(jù)等級，對存在超說明書用藥的藥物及其應用情況分類統(tǒng)計，見表5。

表5 超說明書用藥處方涉及的藥品、實際應用與證據(jù)支持Table 5 Drugs,practical application and evidence support of prescriptions in off-label drug use

a:①為超適應證，②為超適用人群，③為超用法用量，④為特殊人群用藥信息不明；b:按表1進行證據(jù)等級劃分

3 討 論

3.1 超說明書用藥現(xiàn)狀 本院門診超說明書用藥處方發(fā)生率為9.2%，共發(fā)現(xiàn)超說明書用藥處方445張，超說明書用藥記錄453條。該類處方分布于所有門診臨床科室，以婦科居首位，第2～5位分別為計劃生育科、乳腺科、宮頸科和生殖道感染門診；涉及的臨床診斷排前3位的分別是AUB、PCOS和人工流產(chǎn)術(shù)后狀態(tài)。超說明書用藥類型主要為超適應證用藥，其次為超用法用量和特殊人群用藥信息不明，尚有少量超適用人群合并超適應證或超用法用量情況發(fā)生。涉及超說明書使用的藥品中，以雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝、米非司酮片和枸櫞酸他莫昔芬片最為常見。根據(jù)藥理學分類[18]，上述3種藥品分屬性激素類、子宮收縮/引產(chǎn)類和抗腫瘤激素類。

本次調(diào)查共納入超說明書用藥32項，證據(jù)等級由高到低排列，其中Ⅰ～Ⅱ級證據(jù)28項(87.5%)，Ⅲ級2項(6.3%)，Ⅴ級1項(3.1%)，無證據(jù)1項(3.1%)。當證據(jù)等級處于Ⅳ和Ⅴ級時，其對應證據(jù)強度/推薦級別分別為可靠性較差/可供參考和可靠性差/不推薦，提示此時超說明書用藥項的證據(jù)支持強度較弱，多為小樣本的描述性研究或病例報告，后續(xù)需要更多研究來支持其合理性；當超說明書用藥被歸為無證據(jù)項時，表示無醫(yī)學證據(jù)支持，建議臨床停止使用。由結(jié)果可知，本院大部分超說明書用藥均有據(jù)可循，但證據(jù)強度存在一定差異。

分析超說明書用藥原因，大致有兩點。其一，臨床醫(yī)學是一門高速發(fā)展的學科，而藥物說明書更迭程度遠不及醫(yī)學實際進程，甚至有些藥品的說明書信息早已脫離臨床，與相關(guān)疾病診療指南存在一定出入；其二，與普通人群比較，特殊人群的獲益與風險比可能有所不同，藥物臨床試驗在特殊人群中開展的程序較繁瑣且涉及倫理問題，以致于部分藥品說明書中特殊人群用藥一欄常出現(xiàn)“無用藥經(jīng)驗”、“經(jīng)權(quán)衡利弊后使用”等不清晰描述。以上都給臨床遴選藥品帶來困難與風險。有一點應當明確的是，合理且有依據(jù)的超說明書用藥與無證據(jù)的超說明書用藥，兩者間存在本質(zhì)區(qū)別。超說明書用藥是否可行的前提是先有充分的文獻報道和循證醫(yī)學研究證據(jù)支持，然后才有繼續(xù)探討其合法、合理、合適的意義。

3.2 本院超說明書用藥管理模式探索 由于我國尚未對超說明書用藥行為進行立法，如何在當前醫(yī)療環(huán)境下規(guī)避執(zhí)業(yè)風險，安全、合理、規(guī)范地管理超說明書用藥行為，已成為各醫(yī)療機構(gòu)亟待思考的問題?；谘C證據(jù)的管理路徑分類是本院藥劑科臨床藥學室目前正在探索的超說明書用藥管理方法之一，與之相關(guān)聯(lián)的是患者知情權(quán)的告知方式。限期要求各臨床科室梳理用藥情況，對科內(nèi)存在超說明書用藥的，需向藥事管理與藥物治療委員會提交“超說明書用藥申請表”，附循證證據(jù)。臨床藥師按表1標準將超說明書用藥項分為5個證據(jù)等級，并進一步做出路徑分類(見表6)。結(jié)果經(jīng)藥事管理與藥物治療委員會討論通過后，予備案并公示。路徑分類的原因在于，相對于證據(jù)等級，該管理流程的建立將使臨床操作更簡單、通俗、易懂，方便就診過程中醫(yī)師對于知情同意類型的選擇，從而初步構(gòu)建本院超說明書用藥的管理辦法。

表6 超說明書用藥管理流程Table 6 Management process of off-label drug use

綜上所述，超說明書用藥管理辦法的建立可在一定程度上保障患者用藥安全，院內(nèi)合法化建設亦是推動我國超說明書用藥邁向立法的積極因素。在現(xiàn)階段，藥學部門可積極參與本醫(yī)療機構(gòu)超說明書用藥管理制度的制定、執(zhí)行、修訂等環(huán)節(jié)，順應藥學模式轉(zhuǎn)型，體現(xiàn)臨床藥師價值。本科室后續(xù)還將定期評估實施成效，以求從中不斷完善本院超說明書用藥管理制度。