尋志坤，賈立華，李忠東

(國家電網(wǎng)公司北京電力醫(yī)院,首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京 100073)

丹紅注射液由丹參和紅花提取制備，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的功效，在臨床使用廣泛，常用于冠心病、心絞痛、心肌梗死、腦血栓等的輔助治療[1]。丹紅注射液的主要禁忌證是有出血傾向，但目前未見根據(jù)該項(xiàng)禁忌證來評價(jià)其臨床使用合理性的報(bào)道。為此，本研究采用預(yù)測缺血性卒中后抗血小板藥物服用相關(guān)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的S2TOP-BLEED評分系統(tǒng)和預(yù)測冠心病患者出血風(fēng)險(xiǎn)的CRUSADE評分系統(tǒng)，對使用丹紅注射液患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)，同時(shí)調(diào)查患者出血情況，從而判定丹紅注射液臨床使用的合理性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性調(diào)查2017年3月至2018年4月在國家電網(wǎng)公司北京電力醫(yī)院心內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科住院的病例，根據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，收集使用丹紅注射液的所有病例的病歷號，根據(jù)病歷號順序，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)抽取200例，作為使用丹紅注射液組；按照相同的抽樣方法隨機(jī)抽取同一時(shí)間段內(nèi)未使用丹紅注射液的病例，共120例，作為未使用丹紅注射液組。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷中包括缺血性卒中或冠心病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院后48 h內(nèi)死亡者；(2)合并嚴(yán)重感染者；(3)合并肝功能損害者；(4)合并惡性腫瘤者；(5)合并免疫系統(tǒng)疾病者；(6)合并深靜脈血栓、肺栓塞者；(7)合并血液系統(tǒng)疾病者;(8)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等凝血指標(biāo)異常者。

1.3 評價(jià)方法

1.3.1 患者出血情況調(diào)查 出血判定標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)皮膚出血、牙齦出血、鼻出血、咯血、消化道出血、顱內(nèi)出血、心包出血、血尿(排除由腎臟器質(zhì)性病變引起)、穿刺處滲血、血腫及假性動脈瘤等情況。采用2011年美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(Academic Research Consortium，ARC)提出的出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)出血分型標(biāo)準(zhǔn)[2]，將出血分為0～5型(見表1)。

表1 出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(BARC)出血分型標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Bleeding classification standards of Bleeding Academic Research Consortium

Hb:血紅蛋白；CABG:冠狀動脈旁路移植術(shù)

1.3.2 S2TOP-BLEED評分系統(tǒng) 根據(jù)S2TOP-BLEED評分系統(tǒng),對主要診斷為缺血性卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級。評分0～10分為低危,11～15分為中危,>15分為高危，見表2。

表2 S2TOP-BLEED評分Table 2 S2TOP-BLEED scores

BMI：體質(zhì)量指數(shù)

1.3.3 CRUSADE評分系統(tǒng) 根據(jù)CRUSADE評分系統(tǒng)，對主要診斷為冠心病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級，評分1～20分為極低危,21～30分為低危，31～40分為中危，41～50分為高危，51～91分為極高危，見表3。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 丹紅注射液使用組與未使用組之間出血率的比較，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。出血率=(出血例數(shù)/患者總例數(shù))×100%。

2 結(jié) 果

使用丹紅注射液組有13例發(fā)生出血，出血率為6.5%(13/200)；未使用丹紅注射液組有1例發(fā)生出血，出血率為0.8%(1/120)，見表4。在使用丹紅注射液組，缺血性卒中患者為110例，僅有1例沒有使用抗凝或抗血小板藥物；冠心病患者為90例，僅有2例沒有使用抗凝或抗血小板藥物。缺血性卒中患者有44例S2TOP-BLEED評分為高危級別，其中有7例出血，且出血潛伏期較短，平均出血潛伏期為(2.71±1.89) d(見表5)；出血的7例中，有3例在使用丹紅注射液1 d后就出現(xiàn)了出血現(xiàn)象，有6例使用了至少1種抗凝或抗血小板藥物。冠心病患者有38例CRUSADE評分為極高危級別，均使用了至少1種抗凝或抗血小板藥物，其中有6例出血，出血潛伏期較長，平均出血潛伏期為(10.00±13.46) d(見表5)；18例評估為高危級別者，無出血患者。在未使用丹紅注射液組，缺血性卒中患者有60例，僅1例沒有使用抗凝或抗血小板藥物，S2TOP-BLEED評分為高危級別者31例，無出血患者；冠心病患者有60例，均使用了至少1種抗凝或抗血小板藥物，CRUSADE評分為極高危級別者24例，其中有1例發(fā)生出血(見表4)。

表3 CRUSADE評分Table 3 CRUSADE scores

a：1 mm Hg=0.133 kPa

表4 丹紅注射液對不同出血風(fēng)險(xiǎn)等級患者出血率的影響Table 4 Impact of Danhong injection on the rate of bleeding in patients with different bleeding risk grades

3 討 論

丹紅注射液在臨床使用廣泛，國內(nèi)已有學(xué)者根據(jù)其適應(yīng)證、用法用量以及溶媒選擇的適宜性開展了臨床使用的合理性評價(jià)工作[3]。但如何針對丹紅注射液的禁忌證，即出血傾向患者禁用，來開展合理用藥評價(jià)工作，國內(nèi)未見相關(guān)報(bào)道。出血傾向通常指凝血功能明顯異常，如APTT>60 s、INR>2等[4]。但臨床上少部分患者凝血功能未見明顯異常，在使用抗凝或抗血小板藥物(如低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等),以及活血化瘀中成藥(如丹紅、血栓通、疏血通等)后，也發(fā)生了出血現(xiàn)象。這類患者的出血風(fēng)險(xiǎn)往往被臨床醫(yī)師所忽視。

S2TOP-BLEED出血評分系統(tǒng)和CRUSADE出血評分系統(tǒng)常分別用于缺血性卒中患者和冠心病患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)，后者評分內(nèi)容雖不像前者包含抗凝或抗血小板藥物使用情況，有一定的局限性，但其價(jià)值仍得到學(xué)術(shù)界認(rèn)可[5]。本研究首次利用S2TOP-BLEED出血評分系統(tǒng)對缺血性卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級，采用CRUSADE出血評分系統(tǒng)對冠心病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，S2TOP-BLEED出血評分為高危的缺血性卒中患者和CRUSADE出血評分為極高危同時(shí)使用至少1種抗凝或抗血小板藥物的冠心病患者，即便其凝血指標(biāo)正常，也可能存在出血傾向，最好不要使用丹紅注射液。值得注意的是，本研究收集的缺血性卒中患者中，有2例S2TOP-BLEED出血評分為高危的患者在使用丹紅注射液當(dāng)天出現(xiàn)了大便潛血陽性，有1例高?；颊咴谑褂玫ぜt注射液當(dāng)天出現(xiàn)了膀胱造瘺處持續(xù)血性滲出。上述3例患者雖不能證明出血是丹紅注射液引起，但至少可以提示S2TOP-BLEED出血評分高危的患者出血風(fēng)險(xiǎn)大，應(yīng)禁止使用丹紅注射液。因此，本研究在病例統(tǒng)計(jì)中未排除使用丹紅注射液當(dāng)天發(fā)生出血的病例。

除了丹紅注射液，一些用于心腦血管系統(tǒng)疾病的活血化瘀中成藥說明書也規(guī)定了有出血傾向患者禁用，如疏血通注射液、丹參注射液等。這些藥物也可采用S2TOP-BLEED評分系統(tǒng)和CRUSADE評分系統(tǒng)評價(jià)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。前者評級為高危的缺血性卒中患者以及后者評級為極高危的冠心病患者均可視為有出血傾向，可考慮禁用這類活血化瘀藥物。

表5 使用丹紅注射液患者的出血情況匯總Table 5 Summarized data of bleeding in patients treated with Danhong injection

a：增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥物的用法用量，其中阿司匹林腸溶片100 mg，qd；硫酸氫氯吡格雷片75 mg，qd；那曲肝素鈣注射液5700 IU抗Ⅹa因子(歐洲藥典單位)，qd；前列地爾注射液10 μg，qd；蚓激酶腸溶膠囊60萬IU,tid；b：排除因腎臟器質(zhì)性病變引起的尿潛血陽性