黃文輝，溫慧萍，陳 沭，薛鴻林*

(1.聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥學(xué)科，福建漳州 363000；2.聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院消化內(nèi)科，福建漳州 363000)

甘精胰島素是一種人胰島素類似物，可通過調(diào)節(jié)糖代謝，促進骨骼肌及脂肪組織對體內(nèi)葡萄糖的攝取，抑制肝葡萄糖生成，從而降低血糖[1]。此前，體外試驗中甘精胰島素對比人胰島素或其他胰島素類似物有更明顯的促進乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌細胞菌株增殖的作用[2-3]。但是，隨后的多項回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)上述情況，使用胰島素類似物的患者發(fā)生惡性腫瘤特別是乳腺癌的風(fēng)險與使用人胰島素的患者無顯著性差異[4-6]。目前，甘精胰島素與惡性腫瘤的關(guān)系尚不明確。為進一步闡明甘精胰島素與惡性腫瘤之間的關(guān)系，現(xiàn)將多個大樣本、多中心隨機對照試驗(RCTs)進行薈萃(meta)分析，以期為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 用計算機檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)建庫至2018年2月的相關(guān)文獻資料。英文數(shù)據(jù)庫以“diabetes mellitus”、“glargine”、“malignancy”、“randomized controlled trial”為檢索詞；中文數(shù)據(jù)庫以“糖尿病”、“甘精胰島素”、“惡性腫瘤”、“隨機對照試驗”為檢索詞。以PubMed為例，檢索策略為：#1 “diabetes mellitus” OR “diabetes”，#2 “glargine” OR “l(fā)antus”，#3 “malignancy” OR “cancer”,#4 “randomized controlled trial”，#5=“#1” AND “#2” AND “#3” AND “#4”。

1.2 文獻納入標準 (1)研究對象:成年糖尿病患者。糖尿病診斷標準符合世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國糖尿病學(xué)會(ADA)的標準。(2)研究設(shè)計：納入所有包含甘精胰島素對比安慰劑或其他降糖藥發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險的RCTs研究，包括Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，文種包含中、英文。(3)干預(yù)措施：試驗組采用甘精胰島素單藥或聯(lián)合降糖藥；對照組使用安慰劑或其他降糖藥(未使用甘精胰島素)，其余治療不變。(4)結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。

1.3 文獻排除標準 (1)非RCTs研究；(2)研究對象合并其他嚴重疾?。?3)數(shù)據(jù)不全或無法提取原文數(shù)據(jù)；(4)隨訪時間<24周。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者共同篩選文獻，并對研究進行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，最后的結(jié)果需交叉核對，若發(fā)生異議則由第三名研究者協(xié)商解決。提取的內(nèi)容包括：第一作者、樣本量(例)、干預(yù)措施、聯(lián)用藥物等納入研究文獻的基本特征。

1.5 文獻質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版推薦的質(zhì)量評價標準評估發(fā)表偏倚的程度[7]。按照文獻質(zhì)量由高到低分為三個等級：A 級為所有質(zhì)量標準均滿足，發(fā)生偏倚的可能性最??；B 級為≥1條質(zhì)量評價標準不清楚或僅部分滿足，存在中等程度的偏倚；C 級為≥1條質(zhì)量評價標準完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性最高。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行meta分析。二分量結(jié)果采用相對危險度(risk ratio，RR)及其95%CI為效應(yīng)分析的統(tǒng)計量。各研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，結(jié)合I2定量。若P>0.1且I2<50%，表明各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1和/或I2≥50%，表明各研究間存在明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到文獻183篇，經(jīng)篩選最終納入16篇文獻(共16項研究)[8-23]進行meta分析，所有文獻均為英文文獻。

2.2 納入文獻的基本特征與文獻的質(zhì)量評價 16篇文獻[8-23]發(fā)表于2008-2017年，納入文獻的基本特征見表1。16項研究共納入患者29 875例，其中甘精胰島素組13 572例，對照組16 303例。

納入的研究質(zhì)量較高，15項研究質(zhì)量評價為A級，僅有1項評價為B級，且所有16項研究均為多中心RCTs，發(fā)生偏倚的可能性低。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 與惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險 16項研究[8-23](n=29 875)報道了甘精胰島素組與對照組治療后出現(xiàn)惡性腫瘤，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.91)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，甘精胰島素引發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險與安慰劑或其他降糖藥相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.98，95%CI(0.83，1.16)，P=0.80]，見圖1。

2.3.2 與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險 7項研究[12，13,18，19,21-23](n=13 186)報道了甘精胰島素組與對照組治療后出現(xiàn)乳腺癌，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.59)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，甘精胰島素引發(fā)乳腺癌的風(fēng)險與安慰劑或其他降糖藥相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.28，95%CI(0.58,2.85)，P=0.55]。

2.3.3 與結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險 7項研究[11，12,14,16,21-23](n=23 729)報道了甘精胰島素組與對照組治療后出現(xiàn)結(jié)直腸癌，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=1.00)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，甘精胰島素治療發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險與安慰劑或其他降糖藥相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.52，95%CI(0.18,1.51)，P=0.23]。

2.3.4 與前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險 9項研究[8,10-13,19，20,22，23](n=25 078)報道了甘精胰島素組與對照組治療后出現(xiàn)前列腺癌，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.93)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，甘精胰島素組發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險與安慰劑或其他降糖藥相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.73，95%CI(0.38,1.40)，P=0.34]。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，甘精胰島素治療相比其他降糖藥未發(fā)現(xiàn)增加惡性腫瘤的風(fēng)險。同時，進一步研究也未發(fā)現(xiàn)使用甘精胰島素的患者乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險高于其他降糖藥。此結(jié)果與回顧性研究的結(jié)果一致[4-6]。

甘精胰島素可能導(dǎo)致惡性腫瘤的機制至今尚不明確。有研究認為，胰島素類似物可經(jīng)胰島素樣生長因子-Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ,IGF-Ⅰ)受體介導(dǎo)促進細胞的有絲分裂。胰島素受體對胰島素有較高的親和力，對IGF-Ⅰ的親和力僅為胰島素的2‰～10‰；IGF-Ⅰ受體對IGF-Ⅰ有較高的親和力，對胰島素的親和力約為IGF-Ⅰ的10‰[24]。甘精胰島素與IGF-Ⅰ受體的親和力約為普通胰島素的6.5倍，促有絲分裂的能力是人胰島素的8倍，且胰島素類似物與胰島素受體的解離減慢，更增加有絲分裂活性。而IGF-Ⅰ受體活性增高已證實與乳腺癌、卵巢癌、骨腫瘤等惡性腫瘤密切相關(guān)[25]。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literature

DPP-4i：二肽基肽酶-4抑制劑；NPH：中性魚精蛋白鋅胰島素

本研究存在以下局限性：(1)納入的研究以頭對頭研究為主，缺乏與安慰劑的對照；(2)納入研究的患者大多聯(lián)用多種降糖藥，不能排除其他藥物的影響；(3)大多數(shù)研究未統(tǒng)計患者使用甘精胰島素的累積劑量，無法明確劑量與惡性腫瘤之間的關(guān)系。