王惠霞

摘要：目的? 了解蘭州市第二人民醫(yī)院（以下簡稱“本院”）活血化瘀類中藥注射劑引起藥品不良反應/藥品不良事件（ADR/ADE）的相關因素。方法? 回顧性分析本院2016年1-12月靜脈滴注活血化瘀類中藥注射劑的住院患者臨床資料。以是否發(fā)生ADR/ADE為因變量，以患者性別、年齡、過敏史、是否首次使用中藥注射劑及用藥劑量、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥時沖管、滴注速度、用藥時間為自變量，進行單因素及多因素Logistic回歸分析。結(jié)果? 納入研究的912例患者中39例發(fā)生ADR/ADE（發(fā)生率4.28%）;Logistic單因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、過敏史、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥時沖管、滴注速度與活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE顯著相關（P<0.05），比值比（OR）分別為1.298、1.582、1.872、1.859、0.502、1.660;Logistic多因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、過敏史及溶媒用量、滴注速度為活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE的獨立危險因素（P<0.05），而聯(lián)合用藥時沖管為保護性因素（P<0.05）。結(jié)論? 臨床應用中藥注射劑過程中，應辨證施治、合理用藥，重點關注稀釋溶媒用量、滴注速度及聯(lián)合用藥時沖管，以降低ADR/ADE發(fā)生。

關鍵詞：中藥注射劑;活血化瘀;藥品不良反應;藥品不良事件;Logistic回歸分析;影響因素

中圖分類號：R288??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）07-0133-04

Abstract： Objective To analyze the influential factors of ADR/ADE caused by TCM injections for activating blood circulation to dissipate blood stasis in Lanzhou Second Peoples Hospital （hereinafter referred to as “our hospital）. Methods Clinical data of inpatients with intravenous infusion of TCM injections for activating blood circulation to dissipate blood stasis during Jan. - Dec. 2016 were retrospectively analyzed. The dependent variable was whether ADR/ADE occurred， and independent variables were gender， age， allergy history， whether TCM injection was used for the first time， choice of menstruum， the dosage of menstruum， drug combination， flushing while drug combination， intravenous drip rate and duration administrating， etc. Single-factor and multiple factor Logistic regression analysis was conducted. Results Totally 912 patients were enrolled， 39 of which occurred ADR/ADE （4.28%）. Single factor Logistic analysis showed that age， allergy history， choice of menstruum， the dosage of menstruum， flushing while drug combination and intravenous drip rate had significant effects on ADR/ADE caused by TCM injections for activating blood circulation to dissipate blood stasis （P<0.05）. The odds ratios （OR） were 1.298， 1.582， 1.872， 1.859， 0.502 and 1.660， respectively. Multiple factor Logistic analysis showed that age， allergy history， the dosage of menstruum and intravenous drip rate were independent risk factors （P<0.05） and flushing while drug combination was a protective factor （P<0.05）. Conclusion In the process of clinical application of TCM injections， it should be treated according to syndrome differentiation and medication should be rational. More attention should be paid to the dosage of menstruum， intravenous drip rate， and flushing while drug combination in the process of using TCM injections to reduce the incidence of ADR/ADE.

Keywords： TCM injections; activate blood circulation to dissipate blood stasis; ADR; ADE; Logistic regression analysis; influential factors

中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代制劑技術結(jié)合的產(chǎn)物，與其他中藥劑型相比，具有生物利用度高、作用迅速等特點，在治療急危重癥方面具有一定優(yōu)勢。其中，臨床廣泛使用的活血化瘀類中藥注射劑具有疏通血脈、祛除瘀血功效，常用于心絞痛、腦梗死、外科創(chuàng)傷等疾病的治療[1-2]。近年來，中藥注射劑引起藥品不良反應/藥品不良事件（ADR/ADE）報告數(shù)量居高不下[3-4]，其安全性備受關注。為此，筆者采用Logistic回歸分析對蘭州市第二人民醫(yī)院（以下簡稱“本院”）活血化瘀類中藥注射劑ADR/ADE影響因素進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1? 資料與方法

1.1? 數(shù)據(jù)來源

采用回顧性方法，運用分層隨機抽樣法抽取本院2016年1-12月靜脈滴注活血化瘀類中藥注射劑的住院患者，根據(jù)是否發(fā)生藥品不良反應/藥品不良事件（ADR/ADE）將患者分為ADR/ADE組和非ADR/ADE組。

1.2? 樣本量確定

采用公式N=Z2×P×（1-P）÷E2預估抽取樣本量。其中，N為樣本量，Z為統(tǒng)計量（當置信度為95%時Z為1.96），E為誤差值，P為概率值。本研究將E控制為5%（Z為95%），得N為384，將之擴大10%，得抽取樣本量為423例。

1.3? 統(tǒng)計分析

應用Excel2011軟件錄入患者基本情況（性別、年齡、過敏史、是否首次使用中藥注射劑）和用藥情況（用藥劑量、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥時沖管、滴注速度、用藥時間），并進行數(shù)據(jù)整合，采用TYStatistics1.4軟件對整合后的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗，對ADR/ADE影響因素進行Logistic回歸分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果與分析

2.1? 患者基本情況

本研究納入患者912例，ADR/ADE組39例，非ADR/ADE組873例，樣本量大于研究初始設定的423例，表明抽樣誤差控制在5%以內(nèi)?；颊咂骄挲g為（62.23±15.21）歲，ADR/ADE組與非ADR/ADE組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。ADR/ADE組65歲以上患者比例高于非ADR/ADE組。

2.2? 應用活血化瘀類中藥注射劑患者藥品不良反應/藥品不良事件發(fā)生情況

在912例應用活血化瘀類中藥注射劑患者中，39例發(fā)生ADR/ADE，發(fā)生率為4.28%。臨床常用活血化瘀類中藥注射劑為9種，其中涉及ADR/ADE發(fā)生品種7個（77.78%）。各單品種活血化瘀類中藥注射劑ADR/ADE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。詳見表1。

2.3? 引發(fā)藥品不良反應/藥品不良事件相關因素分析

2.3.1? 單因素

以是否發(fā)生ADR/ADE為因變量，患者性別、年齡、過敏史、是否首次使用中藥注射劑及用藥劑量、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥時沖管、滴注速度、用藥時間等影響因素為自變量（量化賦值情況見表2），其形式均采用分類變量，進行Logistic單因素回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、過敏史、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥時沖管、滴注速度與活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE顯著相關（P<0.05），比值比（OR）分別為1.298、1.582、1.872、1.859、0.502、1.660，其中聯(lián)合用藥時沖管為保護性因素，其余為危險因素。詳見表3。

2.3.2? 多因素

以年齡、過敏史、溶媒選擇、溶媒用量、聯(lián)合用藥時沖管、滴注速度為自變量，是否發(fā)生ADR/ADE為因變量，進行非條件Logistic多因素回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、過敏史、溶媒用量、聯(lián)合用藥時沖管、滴注速度與活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE顯著相關（P<0.05），OR分別為1.684、2.024、2.732、0.629、0.942，其中聯(lián)合用藥時沖管為保護性因素，其余為獨立危險因素。詳見表4。

3? 討論

隨著中藥注射劑在臨床使用量的快速增長，相關ADR/ADE報告也逐漸增多?！秶宜幤凡涣挤磻O(jiān)測年度報告（2017年）》中藥監(jiān)測情況顯示：從嚴重報告涉及的給藥途徑看，靜脈注射給藥占比較高，提示仍需繼續(xù)關注中藥注射劑的用藥風險[5]。但由于研究基礎薄弱，中藥注射劑應用過程中安全風險可預知性差，缺乏有針對性的風險管控措施[6]。因此，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2009、2010年先后發(fā)布了《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2009〕28號）、《關于做好2010年中藥注射劑安全性再評價工作的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2010〕162號）及其配套的7個技術指導原則，從而啟動了中藥注射劑上市后再評價工作，以實現(xiàn)臨床用藥風險最小化。

藥品上市后再評價是藥品風險管理與評估的重要內(nèi)容之一，目前，適宜于醫(yī)療機構(gòu)公認且具可行性的“中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評價”體系尚處于探索構(gòu)建階段，評價方法包括藥品說明書推薦評價、藥物利用研究（DUR）、藥品ADR/ADE監(jiān)測及數(shù)據(jù)挖掘等[7]。本研究應用Logistic回歸分析方法對活血化瘀類中藥注射劑ADR/ADE影響因素進行分析，旨在為此類中藥注射劑安全性再評價及臨床合理應用提供參考。

近年來，《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告》中藥監(jiān)測情況顯示，從ADR/ADE報告涉及中藥劑型、給藥途徑方面而言，中藥注射劑占比較高;從ADR/ADE報告涉及藥品類別而言，活血化瘀類中藥注射劑居前[8-9]，提示關注活血化瘀類中藥注射劑用藥風險、及時采取風險控制措施十分必要。

由表1可見，本院臨床常用活血化瘀類中藥注射劑包括注射用丹參多酚酸鹽、丹紅注射液、疏血通注射液、注射用燈盞花素、注射用血栓通、注射用丹參及注射用血塞通，其ADR/ADE發(fā)生率為4.28%，各單品種發(fā)生率無明顯差異。

由表3、表4可見，患者年齡、過敏史、溶媒用量、滴注速度為活血化瘀中藥注射劑引起ADR/ADE的獨立危險因素，聯(lián)合用藥時沖管為保護性因素。患者年齡、患者過敏史為客觀因素，溶媒用量、滴注速度、聯(lián)合用藥時沖管為主觀因素。提示活血化瘀類中藥注射劑的臨床用藥風險防控要點包括以下2點。①針對客觀因素，采取防范應對措施。首先，嚴格控制藥品購入、儲存，擇優(yōu)選擇品種及廠家，嚴格按說明書要求條件儲存。其次，關注患者年齡、過敏史、用藥史等個體化因素，用藥前詳細詢問患者情況，嚴格按功能主治辨證給藥，老年患者、既往有過敏史等特殊人群應避免應用，必須使用時，應加強用藥監(jiān)護并做好應急處置工作。最后，由于質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝、原材料來源等多種因素影響，中藥注射劑中不同程度存在可導致致熱原樣反應的不溶性微粒，臨床應用中可通過使用一次性精密過濾輸液器降低ADR發(fā)生風險[10]。②針對主觀因素，干預臨床不合理用藥，降低可防范ADE的發(fā)生率。藥品臨床應用過程所有環(huán)節(jié)中均存在發(fā)生ADR/ADE的可能因素，由表3、表4可見，活血化瘀類中藥注射劑引起ADR/ADE的獨立危險因素為溶媒用量、滴注速度，而臨床在用藥過程中對其關注度不高。因此，筆者認為，在根據(jù)藥品適應癥辨證施治、按照藥品說明書規(guī)定選擇給藥劑量及溶媒、根據(jù)患者用藥情況盡可能避免聯(lián)合用藥、合理控制用藥時間的同時，應重點關注溶媒用量、滴注速度及聯(lián)合用藥時是否沖管，嚴格按藥品說明書規(guī)定控制輸液中主藥濃度，滴注速度≤60滴/min，在需要與其他藥品聯(lián)合應用進行續(xù)貫輸液時，應采用20～50 mL稀釋溶媒?jīng)_管間隔。

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（收稿日期：2018-01-18）