蔡旭陽 金朝輝 吳斌 王瑾 徐珽,*

(1 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；2 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

碳青霉烯類抗菌藥是一類抗菌譜廣，作用良好的β-內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和多數(shù)厭氧菌具有強(qiáng)大抗菌活性，是治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶等多重耐藥細(xì)菌感染的首選藥物[1]。常見的品種包括亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆、多立培南和厄他培南。比阿培南屬于新型碳青霉烯類抗菌藥，目前臨床應(yīng)用于治療敏感細(xì)菌引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染及血液系統(tǒng)疾病等[2-4]。Meta分析研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，比阿培南的臨床有效率和細(xì)菌清除率與亞胺培南/西司他丁相當(dāng)，但與美羅培南相比，由于僅納入兩個(gè)研究，無法全面地比較兩者之間的差異。因此，本文擬通過運(yùn)用循證研究方法，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)比阿培南與美羅培南治療細(xì)菌性感染的有效性和安全性，以期為臨床應(yīng)用提供更充分有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，無論是否采用盲法，語言限定為中英文。

1.1.2 研究對(duì)象

經(jīng)臨床癥狀，體征及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為細(xì)菌性感染且需進(jìn)行抗菌藥治療者，年齡≥18歲，近48h內(nèi)未使用過抗菌藥。排除嚴(yán)重肝腎功能不全者，妊娠及哺乳期婦女，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥過敏者。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組使用比阿培南，對(duì)照組使用美羅培南，兩組均不聯(lián)用其他抗菌藥。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①臨床總有效率，參考衛(wèi)生部發(fā)布的《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[7]，臨床總有效率=(痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%；②臨床痊愈率；③細(xì)菌清除率；④藥物不良反應(yīng)/不良事件。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②綜述、會(huì)議論文；③無法提取數(shù)據(jù)者。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Ovid EMBase、Pubmed、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，檢索時(shí)限均從建庫至2018年8月。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括比阿培南、美羅培南、感染等；英文檢索詞包括biapenem、meropenem、infection等。以O(shè)vid EMBase為例，具體見圖1。

圖1 Ovid EMBase檢索式Fig.1 Searching method in ovid EMBase

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

首先通過閱讀文題和摘要初篩，排除重復(fù)和不相關(guān)的文獻(xiàn)后，再閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，確定納入文獻(xiàn)。資料提取包括納入研究的作者、發(fā)表年份，各組患者例數(shù)、年齡、干預(yù)措施，研究結(jié)果數(shù)據(jù)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于數(shù)據(jù)不完整或結(jié)局指標(biāo)不明確者，通過聯(lián)系文獻(xiàn)作者獲得，若仍然無法獲取，則舍去相關(guān)文獻(xiàn)。兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并相互核對(duì)結(jié)果，如果意見遇到分歧，經(jīng)討論后由第三人決定。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[8]：①是否說明隨機(jī)分配方法；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量資料采用比值比(odd ratio,OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10,I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型，否則先分析異質(zhì)性的來源，再采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出465篇文獻(xiàn)，通過去重、閱讀文題和摘要初篩，閱讀全文復(fù)篩后，最終納入11篇文獻(xiàn)[9-19]，文獻(xiàn)篩選的詳細(xì)流程見圖2。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的11個(gè)RCTs共1873例患者，其中試驗(yàn)組938例，對(duì)照組935例。納入研究的基本特征詳見表1。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.2 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristic of included studies

7篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)隨機(jī)，其余未具體說明[10-13,15-16,18]；1篇文獻(xiàn)[12]采用單盲，2篇文獻(xiàn)未采用盲法[9,11]，其余不清楚；3篇文獻(xiàn)報(bào)道了退出人數(shù)，退出率(5.06%[9],2.94%[11],1.04%[12])均小于10%，其余數(shù)據(jù)均完整；3篇文獻(xiàn)為多中心[9,11-12]，其余分配隱藏不清楚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表2。

表2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.2 Results of bias risk assessment

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率

共納入11個(gè)RCTs[9-19]，試驗(yàn)組927例，對(duì)照組922例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.62,I2=0)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：比阿培南組臨床總有效率優(yōu)于美羅培南組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.55,95%CI(1.13,2.13),P=0.007](圖3)。

2.3.2 臨床痊愈率

共納入10個(gè)RCTs[9-11,13-19]，試驗(yàn)組784例，對(duì)照組780例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.55,I2=0)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：比阿培南組臨床痊愈率與美羅培南組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.24,95%CI(1.00,1.52),P=0.05](圖4)。

2.3.3 細(xì)菌清除率

共納入11個(gè)RCTs[9-19]，試驗(yàn)組628例，對(duì)照組616例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.17,I2=28%)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：比阿培南組細(xì)菌清除率優(yōu)于美羅培南組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.65,95%CI(1.15,2.38),P=0.007](圖5)。

2.3.4 總體不良反應(yīng)發(fā)生率

共納入11個(gè)RCTs[9-19]，試驗(yàn)組938例，對(duì)照組935例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.43,I2=1%)，固定效應(yīng)模型Meta結(jié)果顯示：比阿培南組總體不良反應(yīng)發(fā)生率低于美羅培南組，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.67,95%CI(0.48,0.92),P=0.01]。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，肝功能異常和皮疹等(圖6)。

2.3.5 不良事件發(fā)生率

2篇文獻(xiàn)[9,12]報(bào)告了不良事件，試驗(yàn)組273例，對(duì)照組272例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.33,I2=0)，固定效應(yīng)模型Meta結(jié)果顯示：比阿培南組不良事件發(fā)生率與美羅培南組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.58,95%CI(0.29,1.16),P=0.13](圖7)。

2.4 漏斗圖分析

圖3 兩組臨床總有效率的森林圖Fig.3 Forest plots of clinical total effective rate in two groups

圖4 兩組臨床痊愈率的森林圖Fig.4 Forest plots of clinical cure rate in two groups

圖5 兩組細(xì)菌清除率的森林圖Fig.5 Forest plots of rate of bacterial clearance in two groups

圖6 兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖Fig.6 Forest plots of total incidence of adverse drug reaction in two groups

根據(jù)臨床總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示各研究基本對(duì)稱分布于倒漏斗圖兩側(cè)，提示發(fā)表偏倚較小(圖8)。

3 討論

比阿培南與美羅培南均屬于碳青霉烯類抗菌藥，具有相似的抗菌譜，可用于多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌所致的呼吸道感染和泌尿道感染等，美羅培南還可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療[20]。碳青霉烯類抗菌藥的機(jī)制主要是通過穿透細(xì)菌細(xì)胞壁，與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮殺滅細(xì)菌的作用。兩藥均可單獨(dú)使用，無需添加腎脫氫肽酶抑制劑，但與美羅培南相比，比阿培南對(duì)腎脫氫肽酶的水解穩(wěn)定性更高[21]。體外研究顯示[22]，比阿培南對(duì)耐藥銅綠假單胞菌活性的抑制作用強(qiáng)于美羅培南。

圖7 兩組不良事件發(fā)生率的森林圖Fig.7 Forest plots of incidence of adverse events in two groups

圖8 臨床總有效率的倒漏斗圖Fig.8 Funnel plot of clinical total effetive rate

本研究結(jié)果顯示：①臨床療效方面，比阿培南的臨床總有效率和細(xì)菌清除率優(yōu)于美羅培南，兩者臨床痊愈率相當(dāng)，提示比阿培南具有較好的殺菌作用，能夠提高細(xì)菌性感染患者的治療有效率；②安全性方面，比阿培南的總體不良反應(yīng)發(fā)生率小于美羅培南，多數(shù)不良反應(yīng)較為輕微，停藥后可自行緩解，說明比阿培南能降低總體不良反應(yīng)的發(fā)生，從而可提高患者的生活質(zhì)量。

本研究仍存在一些不足：①部分研究未采用盲法或分配隱藏描述不夠詳細(xì)，可能存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②納入研究樣本量較小，少數(shù)研究存在失訪/退出，但失訪/退出率均小于10%，且均對(duì)安全性評(píng)價(jià)進(jìn)行了意向性分析，結(jié)果影響較??；③納入人群均為成年人，無法綜合評(píng)價(jià)全體人群的用藥效果，期待后續(xù)試驗(yàn)研究未成年人的用藥適宜性。

綜上所述，現(xiàn)有臨床證據(jù)提示，相比于美羅培南，比阿培南能提高臨床總有效率，降低總不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性更優(yōu)。